3.4.2. Выбор терапии 1-й линии у пациентов метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене BRAF

- У пациентов с мутацией в гене BRAF в 1-й линии терапии рекомендуется использовать комбинированное лечение МКА-блокаторами PD1 и МКА, блокирующими тормозные сигналы каскада CTLA4 (далее - МКА-блокаторы CTLA4), либо комбинацию ингибиторов протеинкиназы (далее - ИПК) BRAF и MEK, либо, либо монотерапию МКА-блокаторами PD1. При недоступности комбинированного лечения ИПК BRAF и MEK или МКА-блокаторами PD1 возможно проведение монотерапии ИПК BRAF [126, 127, 279 - 286]. Лечение ИПК BRAF и MEK проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных некупируемых токсических явлений. Режимы применения приведены в табл. 10 и 11.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: у пациентов с большой опухолевой массой и высокой скоростью прогрессирования заболевания следует отдавать предпочтение комбинации ИПК BRAF и MEK. У пациентов с метастатической меланомой, не имеющих симптомов заболевания, предпочтительным вариантом лечения следует считать комбинированное лечение МКА-блокаторами PD1 и МКА-блокаторами CTLA4 либо монотерапию МКА-блокаторами PD1. [287]

Таблица 10. Режимы назначения ИПК BRAF и MEK (для всех режимов назначения УДД 2, УУР A)

- Не рекомендуется проводить терапию ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и MEK пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене BRAF, так как имеются сведения о возможности парадоксальной активации MAPK-сигнального пути и ускорения роста опухоли при применении ИПК BRAF на клеточных линиях без мутации в гене BRAF [277, 278].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Не рекомендуется следующее комбинирование ИПК BRAF и MEK - дабрафениба** с кобиметинибом** и вемурафениба** с траметинибом**, так как такие комбинации не изучены. [22]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Учитывая особый профиль дерматологических нежелательных явлений ИПК BRAF и MEK, в частности риск развития плоскоклеточного рака и других опухолей кожи, на фоне лечения рекомендуется регулярно проводить осмотр кожных покровов пациента. При подозрении на развитие плоскоклеточного рака или кератоакантомы необходимо их хирургическое удаление с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного или операционного материала, при этом терапия ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и MEK может быть продолжена без перерыва в лечении и/или без редукции дозы препарата [122, 293, 295].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- При проведении терапии ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и MEK оценку эффекта лечения рекомендовано проводить каждые 8 - 10 нед, не допуская перерывов в приеме препаратов на период оценки эффекта лечения. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. табл. 7, раздел 2.4) а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 - см. http://medradiology.moscow/d/1364488/d/no46_2018_recist_11.pdf) [126, 296, 297].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ИПК BRAF либо комбинации ИПК BRAF и MEK или появления признаков непереносимости такой терапии при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0 - 2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется перевести пациента на терапию МКА-блокаторами PD1 или комбинацию МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 [279 - 284, 298]. Режимы применения приведены в табл. 10.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: монотерапия МКА-блокаторами PD-1 и комбинированная терапия МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 демонстрируют сходные результаты у пациентов с меланомой, резистентной к ИПК BRAF и MEK. Однако комбинированная терапия МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 была связана с более высокой частотой нежелательных явлений по сравнению с монотерапией [299].

Таблица 11. Режимы применения МКА-блокаторов PD1 и CTLA4

- При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения монотерапии ИПК BRAF переключение пациентов на комбинированную терапию ИПК BRAF + MEK не рекомендуется, так как вероятность получить ответ на лечение остается низкой, а медиана времени до прогрессирования не превышает 3 мес [125].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения одного из ИПК BRAF или одной из комбинаций ИПК BRAF и MEK (см. табл. 9) не рекомендуется переключать пациентов на другой ИПК BRAF или другую комбинацию ИПК BRAF и MEK. Имеющиеся преклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к вемурафенибу**/кобиметинибу** и дабрафенибу**/траметинибу** [306, 307]. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При медленно прогрессирующей метастатической и/или местно-распространенной меланоме (III неоперабельной - IV стадии) у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес при отсутствии противопоказаний независимо от статуса мутации BRAF рекомендуется использование препарата ипилимумаб** [308] или комбинации МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 после прогрессирования болезни на фоне стандартной терапии (МКА-блокаторы PD1, ИПК В RAF, комбинация ИПК BRAF и MEK) или в случае ее непереносимости [309 - 313]. Режим применения ипилимумаба** приведен в табл. 12.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: ипилимумаб** является блокатором антигена 4 цитотоксического T-лимфоцита (МКА-блокатором CTLA4) и относится к категории иммуноонкологических препаратов. Ипилимумаб** используется в дозе 3 мг/кг в/в в виде 90-минутной инфузии каждые 3 нед (1, 4, 7 и 10-я недели, всего 4 введения (объединенный анализ данных продемонстрировал показатель 7-летней общей выживаемости 17% среди всех пациентов с метастатической и/или местно-распространенной формой меланомы, получавших ипилимумаб**). Первое контрольное обследование рекомендуется проводить на 12-й неделе от начала лечения (при отсутствии клинических признаков выраженного прогрессирования). Учитывая возможность развития аутоиммунных нежелательных явлений (диарея, колит, гепатит, эндокринопатии, дерматит), необходимо их своевременное выявление и активное лечение в соответствии с общепринятыми алгоритмами.

Таблица 12. Режим применения ипилимумаба** при меланоме кожи

- Пациентам с мутацией в гене BRAF (с эквивалентом III неоперабельной - IV стадии) при отсутствии противопоказаний рекомендуется проводить комбинированную иммунную и таргетную терапию МКА-блокаторами PD11 (атезолизумаб**) и ингибиторами протеинкиназы вемурафенибом** и кобиметинибом** [314]. Режимы применения приведены в таблице 13.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: комбинация атезолизумаба**, вемурафениба** и кобиметиниба** изучалась у больных с BRAF-мутированной меланомой в первой линии терапии и оказалась лучше, чем комбинированная таргетная терапия вемурафенибом** и кобиметинибом** в отношении времени без прогрессирования с пограничной значимостью. Мы полагаем, что тройная комбинация может быть предпочтительнее, чем терапия вемурафенибом и кобиметинибом у определенной части пациентов с мутацией в гене BRAF, тем не менее, к настоящему времени нет достаточных научных данных эту часть пациентов определить точнее. Врачу-онкологу при назначении этого режима лечения следует взвесить все потенциальные риски и ожидаемую пользу.

Таблица 13. Режимы применения МКА-блокатора aPDL1 атезолизумаба** и ИТК вемурафениба** и комбиметиниба**

- Пациентам с мутацией в гене BRAF (с эквивалентом III неоперабельной - IV стадии) при отсутствии противопоказаний рекомендуется проводить комбинированную иммунную и таргетную терапию МКА-блокаторами PD1 (#пембролизумаб**) и ингибиторами протеинкиназы дабрафенибом** и траметинибом** [315] Режимы применения приведены в табл. 14.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: комбинация #пембролизумаба**, дабрафениба** и траметиниба** изучалась у больных с BRAF-мутированной меланомой в первой линии терапии и оказалась лучше, чем комбинированная таргетная терапия дабрафенибом** и траметинибом** в отношении времени без прогрессирования, однако это улучшение не достигло статистической значимости. (При периоде наблюдения 36,6 месяцев медиана ВВП составила 16,9 мес. в группе тройной комбинации и 10,7 мес. в группе таргетной терапии (ОР 0,53; 95% ДИ от 0,34 до 0,83). Общая выживаемость также имела тенденцию к улучшению в группе тройной комбинации (не значимо). Мы полагаем, что тройная комбинация может быть предпочтительнее, чем терапия дабрафенибом** и траметинибом** у определенной части пациентов с мутацией в гене BRAF, тем не менее, к настоящему времени нет достаточных научных данных эту часть пациентов определить точнее. Врачу-онкологу при назначении этого режима лечения следует взвесить все потенциальные риски и ожидаемую пользу.

Таблица 14. Режимы применения МКА-блокатора aPD1 #пембролизумаба** и ИТК дабрафениба** и траметиниба**

- При невозможности проведения терапии (или сроке ожидания начала такой терапии более 1 мес) ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и MEK, или МКА-блокаторами PD1, или МКА-блокаторами CTLA4 в 1-й или во 2-й линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0 - 2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [316 - 324]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в табл. 15. Назначение других лекарственных препаратов для лечения диссеминированной формы меланомы проводится решением консилиума или врачебной комиссии.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и в большинстве случаев сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и MEK, или МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. В связи с этим следует избегать применения химиотерапии в 1-й линии лечения пациентов метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF всегда, когда это возможно.

Таблица 15. Наиболее распространенные режимы химиотерапии при метастатической меланоме кожи

- При проведении химиотерапии оценку эффекта лечения рекомендовано проводить после каждого 2 - 3-го цикла (каждые 7 - 12 нед). Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. табл. 7, раздел 2) а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1) [296, 297].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При проведении противоопухолевого лекарственного лечения при расчете доз препаратов на поверхность или массу тела рекомендуется проводить округление фактических доз в пределах 5% расчетных [333, 334].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При прогрессировании после первой линии терапии одним из МКА-блокаторов PD1 у больных меланомой кожи с мутацией в гене BRAF предпочтение рекомендуется отдавать монотерапии блокатором CTLA4 или комбинированной терапии ИПК BRAF и MEK [335].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: В исследовании I.P. da Silva с соавт. показано увеличение частоты объективных ответов с 9% при монотерапии ипилимумабом** до 38% при комбинированной терапии ипилимумабом** и ниволумабом** у пациентов с без мутации в гене В RAF. При наличии мутации частота ответов была похожей (24% и 19% соответственно) [335]".

- У пациентов с BRAF мутированной меланомой (III неоперабельной - IV стадии) в 3 линии терапии, после проведения иммунотерапии и терапии ИПК (iBRAF +/- MEK), а так же у пациентов без мутации в гене BRAF (III неоперабельной - IV стадии) во 2 линии после применения иммунотерапии (МКА-блокаторов PD-1 +/- анти CTLA4), учитывая малую эффективность химиотерапии, рекомендуется применение терапии по схеме #ленватиниб** + #пембролизумаб** [336]. Режим применения приводится в таблице 16.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Таблица 16. Комбинированная терапия МКА-блокаторами - блокаторами PD1 и ИТК #ленвантинибом**

- Рекомендуется повторное назначение комбинированной терапии ИПК BRAF и MEK у пациентов, которые ранее длительно (более 6 мес.) получали терапию ИПК BRAF и MEK и у которых был отмечен объективный ответ на лечение, в случае прогрессирования или непереносимости МКА-блокаторами PD1 или комбинации МКА-блокаторов PD1 и CTLA4, назначенных во второй линии [337, 338].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется продолжить комбинированную терапию ИПК BRAF и MEK или монотерапию МКА-блокаторами PD1 у пациентов, при изолированном прогрессировании единичных метастазов с возможностью их хирургического удаления или проведения стереотаксической радиохирургии на прогрессирующие очаги ("олигопрогрессирование") [334].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).