3.2. Консервативное лечение

- 3.2.1. Не рекомендуется проведение адъювантной терапии пациентам с адренокортикальной опухолью неопределенного злокачественного потенциала [73, 85, 86, 95].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5

Комментарий. Адъювантные методы лечения связаны с потенциальной токсичностью, в связи с этим адъювантную терапию следует рассматривать только для пациентов с верифицированным патоморфологически диагнозом АКР (см также разд. 2.5.2.1) [9].

- 3.2.2. Рекомендуется всем пациентам после выполнения R0-резекции по поводу АКР при Ki67 более 10% проводить адьювантное лечение митотаном** (орто-пара-DDD) с целью эрадикации или длительного подавления микрометастазов [73, 85, 86, 95].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4

Комментарий. Терапия митотаном** должна быть начата в кратчайшие сроки после хирургического лечения. Уровень препарата в крови требует постоянного лабораторного мониторирования и, при условии его переносимости, рекомендованный диапазон терапевтической концентрации составляет от 14 до 20 мкг/мл. Доза митотана**, необходимая для достижения и/или поддержания его концентрации в крови в терапевтическом диапазоне, индивидуальна, как правило, составляет 4 - 8 г/сут. При отсутствии рецидива АКР адъювантное лечение проводится от 2 до 5 лет (см. также Приложение А3).

В 2004 г. по решению EMA (European Medicine Agency) в качестве базового препарата для лечения АКР предложен 1 - (2-хлорфенил) -1 - (4-хлорфенил) -2,2-дихлорэтан. Это единственный, в настоящее время безальтернативный по эффективности препарат, специфично действующий на пучковую, частично сетчатую зону, и приводящий к клеточной дегенерации коры надпочечника, при этом, не затрагивая клубочковую зону. Наряду с противоопухолевым воздействием, митотан** обладает адренолитическим эффектом, повреждая внутриклеточные ферменты, участвующие в синтезе стероидов, таким образом, снижая интенсивность надпочечникового стероидогенеза [66, 67]. В связи с блокированием стероидогенеза пациенты, получающие митотан**, нуждаются в заместительной терапии глюкокортикоидами. Уменьшение уровня глюкокортикоидов в крови связано не только с адренолитической активностью митотана**, но и с индукцией им печеночного клиренса стероидов [68], в связи с чем необходимо минимум двукратное увеличение стандартной дозы заместительной терапии надпочечниковой недостаточности. Недостаточная доза заместительной терапии снижает переносимость митотана** и утяжеляет его побочные эффекты.

Препарат используется в качестве основного средства химиотерапии АКР с 1970 года, рекомендован FDA - Agency of Food and Drug Administration, USA). В феврале 2018 г. митотан** впервые зарегистрирован в России и разрешен к применению. Препарат включен в реестр жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) [69].

Исследования по эффективности митотана** в адъювантном режиме, проводимые до 2006 года, отличались противоречивыми выводами. Если адъювантная терапия проводилась при размерах первичной опухоли более 10 см, то при сравнении с контрольными группами пациентов, не получавших препарат, но с меньшими размерами опухолей - получены парадоксальные результаты, свидетельствующие о лучших лечебных показателях в контрольных группах пациентов, не получавших митотан** [70, 71].

В мультицентровом исследовании и метаанализе немецко-итальянского регистра пациентов с АКР [72] анализированы результаты лечения 177 пациентов и продемонстрировано увеличение безрецидивного периода при проведении адьювантной терапии - 42 мес. против 10 и 25 мес. в двух контрольных группах и снижение частоты рецидива до 49% против 73% и 91% соответственно.

При анализе эффективности митотана** у 246 пациентов с распространенными формами АКР (IV стадия ENSAT) в 26% наблюдений отмечен объективный ответ в соответствии с критериями RECIST (11 пациентов - полный ответ, 52 - частичный ответ) [75]. Нужно отметить, что в большинстве исследований по эффективности митотана** при распространенных формах АКР отмечаются следующие общие тенденции и выводы:

- случаи полного излечения имеют место, но являются крайней редкостью;

- частичный или полный опухолевый ответ в подавляющем большинстве отмечается у пациентов с достижением терапевтической концентрации митотана** в крови [76 - 79].

- независимо от достижения целевой терапевтической концентрации отмечается увеличение общей выживаемости, более длительной при целевых значениях митотана** в крови [70 - 74, 80 - 82].

- на фоне приема митотана** в большинстве наблюдений удается контролировать проявления гиперкортицизма [8].

- достижение целевой концентрации митотана** в крови не всегда зависит от принимаемой дозы препарата, в большей степени зависит от кумуляции дозы, связанной с длительным периодом полужизни препарата, что доказывает необходимость тщательного мониторинга уровня митотана** в крови и постоянной коррекции дозы [78 - 79].

- митотан** имеет узкий терапевтический диапазон дозирования, ограниченный, с одной стороны, необходимостью быстрейшего достижения терапевтической концентрации препарата более 14 мг/л, с другой - переносимостью препарата. В целевых концентрациях частота побочных эффектов составляет не менее 80% наблюдений (минимум 1 побочный эффект), интенсивность и амплитуда нежелательных клинических проявлений нарастает с проявлениями кумуляции дозы, проявления исчезают с отменой препарата (Табл. 6) [8].

Таблица 6. Побочные эффекты митотана** [8, с изменениями]

Определение частоты побочных эффектов: очень часто ( 1/10), часто ( 1/100 to < 1/10), нечасто ( 1/1000 to < 1/100), редко (от 1/10 000 до < 1/1000), очень редко rare (< 1/10 000), не известно (не может быть определено на основании имеющихся на сегодняшний день результатов исследований).

Таким образом, митотан** показал значительную эффективность в отношении безрецидивной выживаемости после R0-резекций и улучшение показателей общей выживаемости при распространенных формах АКР.

- 3.2.3. Рекомендуется всем пациентам, которым показана терапия митотаном**, начинать лечение с небольших доз с постепенной эскалацией, под контролем состояния пациента, переносимости лечения, концентрации митотана** в плазме крови (см. также Приложение А3) [83 - 85].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4

Комментарий. Существуют разные схемы терапии митотаном**, ни одна из них не обладает доказанным преимуществом на сегодняшний день. Наиболее широко используется схема, предполагающая старт терапии с дозы 1 г/сут с постепенной эскалацией дозы на 0.5 - 1 г/сут каждые 3 - 7 дней до суммарной дозы в 4 г/сут. При хорошей переносимости митотана** может быть использован подход с высокой начальной дозой 1.5 г/сут и быстрым ее приращением до 6 г/сут. Дальнейшая коррекция дозы митотана** проводится в соответствии с его концентрацией в крови (необходимо определение через 4 недели от момента выхода на дозу 4 или 6 г/сут) и переносимостью [83 - 85]. В режиме высоких доз необходимо контролировать уровень митотана** в крови через 2 - 3 недели после начала терапии.

В сравнительном фармакокинетическом исследовании режим с высокими дозами на старте терапии начальный позволил достичь терапевического диапазона выше 14 мкг/мл у большего количества пациентов. Однако эти результаты не были статистически значимыми из-за недостаточной мощности исследования. Помимо этих двух режимов, существует множество других вариаций; выбор зависит от опыта врача, особенностей клинического течения АКР и состояния пациента. Рекомендации по применению митотана** в качестве адьювантной терапии см. также в Приложении А3.

Митотан** является липофильным лекарственным средством и, как предполагается, лучше всасывается из кишечника при совместном потреблении с жиросодержащими продуктами, например, с молоком или шоколадом. В случае ограниченной желудочно-кишечной толерантности должно быть предложено симптоматическое лечение тошноты/рвоты и/или диареи.

У всех пациентов, получающих терапию митотаном**, необходимо проверять его лекарственные взаимодействия с другими препаратами (в частности, из-за индукции цитохрома CYP3A4 под влиянием митотана**). Все сопутствующие лекарства должны быть проверены на предмет метаболизма CYP3A4 и заменены альтернативными, если это возможно. Молекулярные механизмы эффектов митотана** до сих пор изучены недостаточно. Тем не менее, известно, что митотан** повышает экспрессию печеночной монооксигеназы CYP3A4, метаболизирующей ряд лекарственных веществ. В связи с этим, все препараты, которые назначаются пациенту одновременно с приемом митотана** и/или на фоне присутствия его концентрации в крови, должны быть проверены на предмет метаболизма CYP3A4 и заменены альтернативными, если это возможно [86].

- 3.2.4. Рекомендуется принимать индивидуальное решение о возможности проведения адъювантной терапии АКР у пациентов с низким/промежуточным риском рецидива/прогрессирования (см. также Приложение Б Рис. 1) [95].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4

Комментарий. На сегодняшний день, пролиферативный индекс Ki67 считается одним из ключевых предикторов рецидива АКР; пациенты с Ki67 10% могут представлять собой подгруппу пациентов с относительно более благоприятным прогнозом. В связи с этим у пациентов с низким/промежуточным риском рецидива/прогрессирования (I - II стадии по ENSAT, R0-резекционный статус и Ki67 10%) адъювантная терапия митотаном** может быть чрезмерной, с учетом возможных нежелательных лекарственных реакций. На сегодняшний день не валидизировано ни одного клинического, гистопатологического или молекулярного маркера, который бы достоверно предсказывал реакцию на митотан** [9].

В настоящее время продолжается проспективное исследование ADJUVO в отношении пациентов с индексом Ki67 < 10%. С учетом отсутствия достоверных данных решение о возможности проведения адъювантной терапии митотаном** у пациентов с низким/промежуточным риском рецидива/прогрессирования АКР может быть принято в индивидуальном порядке при наличии факторов неблагоприятного прогноза.

- 3.2.5. Рекомендуется пациентам с неоперабельным АКР, наличием распространенного метастатического процесса после резекции первичной опухоли, быстрым прогрессированием заболевания проводить цитотоксическую терапию по схеме этопозид**, #доксорубицин**, #цисплатин** (режим приведен в таблице 7) - на фоне продолжающегося приема митотана** ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14 - 20 мкг/лм без перерыва между циклами химиотерапии (схема EDP-M) [93].

Уровень убедительности рекомендаций - A, уровень достоверности доказательств - 2

- Рекомендуется пациентам с невысокой опухолевой нагрузкой и медленной прогрессией рассмотреть вопрос о монотерапии митотаном** в комбинации с возможными местными циторедуктивными или радиологическими методами в качестве первичного лечения (см. также Приложение Б Рис. 2) [8, 13, 93, 95].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4

Комментарий. Пациенты с неоперабельным АКР, наличием распространенного метастатического процесса после резекции первичной опухоли, быстрым прогрессированием заболевания должны получать цитотоксическую химиотерапию (см. также Приложение Г1 Табл. 15 - 17).

В течение длительного времени считалось, что АКР является стойким к стандартной цитостатической химиотерапии [87 - 91].

Среди взрослых пациентов наиболее эффективным, по данным рандомизированного исследования FIRM-ACT (FIRM-ACT ClinicalTrials.gov number, NCT00094497), признана комбинация этопозида**, #доксорубицина** и #цисплатина**, на фоне постоянного приема митотана** (схема EDP-M). Исследование включало 304 пациента с распространенным вариантом АКР. При сравнении частоты ответа на терапию EDP-M в сравнении со схемой стрептозотоцин+митотан** (S+M) показана достоверно более высокая частота ответа на EDP-M: 23,2% против 9,2% на S+M (P < 0,001), и большее время стабилизации заболевания (5 мес. против 2), но не показало значимых различий в общей выживаемости (14,8 мес. против 12,0) [93].

Терапевтические опции для детской популяции пациентов с АКР также весьма ограничены и в целом совпадают с таковыми для взрослых [132]. Доказательная база основана преимущественно на результатах исследований с участием взрослых пациентов; исследования с участием детей единичные, характеризуются малым объемом выборки. В исследовании с участием 11 детей с распространенным АКР полный или частичный ответ достигнут в 81% случаев (9 пациентов) при применении протокола EDP-M на фоне достижения терапевтической концентрации митотана** в крови [133]. Протокол EDP-M используется в качестве 1 линии полихимиотерапии, вне зависимости от возраста пациента (см. Табл. 7). В клинической практике для взрослых пациентов с АКР наиболее часто используется первый режим дозирования, в детской популяции - второй.

Таблица 7. Режимы полихимиотерапии, используемые в качестве 1 линии терапии (схема EDP-M)

- 3.2.6. Рекомендуется пациентам с распространенным АКР в качестве терапии 2 линии комбинация #гемцитабина** и фторпиримидинов (#фторурацил** или #капецитабин**) - на фоне продолжающегося приема митотана** ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14 - 20 мкг/лм без перерыва между циклами химиотерапии [94].

Уровень убедительности рекомендаций - B, уровень достоверности доказательств - 3

Комментарий. Режимы химиотерапии, применяемые во 2 линии лечения распространенного рака коры надпочечников, представлены в Табл. 8 [94].

Таблица 8. Режимы полихимиотерапии, используемые в качестве 2 линии терапии

- 3.2.7. Рекомендуется принять индивидуальное решение о возможности проведения полихимотерапии АКР в адъювантном режиме у пациентов с высоким риском рецидива/прогрессирования (см. также Приложение Б Рис. 1) [8, 13].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5

Комментарий. Рутинное проведение цитотоксической полихимиотерапии не целесообразно, с учетом рисков нежелательных лекарственных реакций.

На сегодняшний день, данные об использовании цитотоксических препаратов в адъювантном режиме ограничены. Тем не менее, большинство экспертов Европейского общества эндокринологов (European Society of Endocrinology) и ENSAT одобряют индивидуальное решение вопроса о возможности проведения полихимиотерапии АКР в адъювантном режиме у пациентов с высоким риском рецидива/прогрессирования (например, Ki67 > 30%, опухолевый тромб в нижней полой вене или R1-резекция).

Пациенты с R2-резекционным статусом должны рассматриваться как пациенты с распространенным АКР (см разд. 5.3.1 и Приложение Б Рис. 2).