Таблица 1. Классификация примесей по мутагенному и канцерогенному потенциалу и соответствующие меры контроля

Таблица 1

--------------------------------

<*> Или наличие других релевантных данных о мутагенности, указывающих на генные мутации, связанные с ДНК-реактивностью (например, положительные результаты генных мутаций исследований in vivo).

33. Следует провести токсикологическую оценку расчетным методом на основе анализа количественной структурно-функциональной зависимости (QSAR), прогнозирующим результат теста бактериальной мутагенности. Следует применить 2 взаимодополняющие методологии анализа количественной структурно-функциональной зависимости (QSAR). Первая методология должна основываться на экспертных оценках, вторая - на статистических данных. Компьютеризированные системы, моделирующие количественные структурно-функциональные зависимости (QSAR), в которых применяются такие методы прогнозирования, должны быть валидированы на основании общих принципов, предусмотренных приложением N 4 к Правилам надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81 (далее - Правила надлежащей лабораторной практики).

34. Отсутствие структурных признаков мутагенности примеси при применении 2 взаимодополняющих методов оценки количественной структурно-функциональной зависимости (основанных на экспертных оценках и статистических данных) является достаточным основанием для вывода о том, что примесь не вызывает мутагенных опасений, и проведение дальнейших исследований не требуется (класс 5 в таблице 1).

35. В целях получения дополнительных данных, подтверждающих правильность любых положительных, отрицательных, противоречивых или неоднозначных прогнозов и составления научной основы окончательного заключения, результат любого компьютерного анализа следует подвергать дополнительной оценке, используя научные знания (при необходимости).

36. В целях последующего наблюдения за значимым структурным признаком (класс 3 в таблице 1) возможно принятие надлежащих мер контроля или проведение теста на мутагенность бактерий только с воздействием примеси.

37. В целях оценки мутагенного потенциала примесей можно провести 1 тест на мутагенность бактерий, используя подходящий детальный протокол исследований. Тесты следует проводить в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики, однако допускается при проведении тестов использование данных для обоснования проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов и в случае отклонения от требований Правил надлежащей лабораторной практики. Такие отклонения следует описать в отчете об исследовании (например, пробоподготовка или анализ исследуемого препарата могут не соответствовать требованиям Правил надлежащей лабораторной практики). В некоторых случаях выбор штаммов бактерий для тестов допускается ограничить только штаммами, подтвердившими чувствительность к идентифицированному признаку мутагенности. В случае если примеси невозможно выделить или синтезировать или количество примеси ограничено, максимальные испытуемые концентрации таких примесей (которые рекомендуется достигать при оценке мутагенности) могут быть не достигнуты в ходе тестов. В этом случае в целях проведения тестов при высоких концентрациях примеси тест на бактериальную мутагенность можно провести при наличии соответствующего обоснования, используя уменьшенный формат тестов при условии доказательства его высокого соответствия методике исследований, приведенной в документах Организации экономического сотрудничества и развития или Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека.

38. Отрицательный результат выполненного надлежащим образом теста на мутагенность у бактерий позволяет отклонить любое опасение в отношении наличия мутагенной активности, связанной с химической структурой примеси, в связи с чем дальнейшая оценка генотоксичности такой примеси не рекомендуется. Такие примеси следует рассматривать как немутагенные (класс 5 в таблице 1).

39. Подход к оценке способности потенциальных примесей вызывать точечные мутации обеспечивает контроль таких мутаций на безопасном уровне, поэтому если содержание примеси ниже или выше порога квалификации, предусмотренного правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, дополнительная квалификация ее мутагенного потенциала не требуется. Такой подход предполагает начальное использование методик оценки количественной структурно-функциональной зависимости для прогнозирования мутагенности в бактериальных тест-системах. Если количество примеси превышает суточную дозу, равную 1 мг, при длительном применении, можно предусмотреть оценку генотоксического потенциала в соответствии с правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях. Если количество примеси в суточной дозе меньше 1 мг, дальнейшее изучение генотоксичности не требуется, независимо от величины установленных порогов квалификации.

Положительный результат теста на мутагенность у бактерий потребует дальнейшей оценки опасности и (или) принятия мер контроля (класс 2 в таблице 1). Например, если содержание примеси невозможно контролировать на приемлемом уровне, то в целях определения применимости результатов теста на мутагенность у бактерий для исследований in vivo примесь рекомендуется испытать в тесте на генные мутации in vivo. Выбор других тестов на генотоксичность в исследованиях in vivo следует научно обосновать, на основе сведений о механизме действия примеси и ожидаемой ее экспозиции в тканях-мишенях.