3.3. Рекомендации по проведению адъювантной терапии меланомы кожи II и III стадии и эквивалентом III стадии

- Рекомендуется для определения показаний к назначению адъювантной терапии оценить риск прогрессирования и смерти от меланомы кожи после радикального хирургического лечения. Для оценки риска рекомендуется использовать классификацию TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра, которая включает основные прогностические факторы (см. подраздел 1.5.2 и раздел 7) [221, 238].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется предлагать пациентам с высоким и промежуточным риском прогрессирования после радикального хирургического лечения (т.е. пациентам со стадиями IIB - III при отсутствии противопоказаний адъювантную лекарственную терапию (табл. 8), информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения) [22, 222 - 225, 227 - 230, 239 - 242].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Таблица 8. Рекомендуемые режимы адъювантной терапии меланомы кожи в зависимости от стадии заболевания [1]

Примечание. BRAF V600 mut - активирующая мутация в гене BRAF в 600-й позиции экзона 15 с заменой нуклеотида, кодирующего валин, на другую аминокислоту (чаще всего на нуклеотид, кодирующий глутаминовую кислоту). BRAF V600 wild type - "дикий тип" (отсутствие активирующих мутаций V600) гена BRAF.

Комментарий: Адъювантная терапия интерфероном альфа-2b** имеет преимущества только у пациентов с изъязвленной первичной меланомой кожи. Назначение интерферона альфа-2b** в адъювантном режиме у пациентов с неизъязвленной первичной опухолью не рекомендуется.

- Для пациентов, радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов меланомы кожи, рекомендовано проводить адъювантное лечение с применением моноклональных антител (далее - МКА), блокирующих взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (далее - МКА-блокаторы PD1) (ниволумаб**). При наличии противопоказаний альтернативой может быть динамическое наблюдение или участие в клинических исследованиях (если таковые имеются) [22, 223 - 225, 227, 230, 239 - 241].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Не рекомендуется проводить адъювантную терапию пациентам меланомой кожи группы благоприятного прогноза, имеющим низкий риск прогрессирования заболевания (IA, IB, IIA стадии) [245, 249].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Не рекомендуется проводить адъювантную терапию интерфероном альфа-2a** и интерфероном альфа-2b** пациентам меланомой кожи, у которых риски, связанные с развитием нежелательных явлений на фоне применения адъювантной терапии, превышают ожидаемую пользу [239, 240, 250 - 252].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: учитывая, что проведение иммунотерапии интерфероном альфа-2a** или интерфероном альфа-2b** сопряжено с известными рисками развития нежелательных явлений, следует выделить группу пациентов, которым это лечение противопоказано. После анализа данных литературы эксперты пришли к выводу о том, что риск превосходит пользу от назначения терапии интерфероном альфа-2a** и интерфероном альфа-2b** в следующих случаях (но не ограничивается ими) [239, 250 - 252].

- Психические расстройства, в том числе тяжелая депрессия;

- цирроз печени любой этиологии;

- аутоиммунные болезни;

- выраженная (III - IV степени по CTCAE v. 3.0 [253]) органная недостаточность (сердечная, печеночная, почечная и др.);

- беременность или планируемая беременность;

- псориаз;

- неспособность пациента адекватно выполнять назначения врача.

В связи с этим эксперты рекомендуют перед назначением адъювантной иммунотерапии интерфероном альфа 2b** исключить наличие у пациентов перечисленных противопоказаний, при необходимости прибегнув к консультации специалистов (врача-терапевта, врача-психиатра, врача-дерматовенеролога и т.д.). Следует также учесть противопоказания к назначению препарата, указанные производителем в инструкции по применению.

Данные по безопасности и эффективности адъювантного применения интерферона альфа 2b** при меланоме кожи у лиц моложе 18 лет ограничены единичными наблюдениями, поэтому эксперты не рекомендуют назначать интерферон альфа** данной категории пациентов.

- Рекомендуется начинать адъювантную иммунотерапию пациентам в сроки не позже 3 месяцев с момента хирургического лечения после полного заживления послеоперационной раны. Не рекомендуется начинать адъювантное лечение в том случае, если с момента операции прошло более 3 месяцев, так как при начале адъювантной терапии в более отдаленные сроки ее эффективность не изучена [228 - 230, 240].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

- В рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ прерывистых режимов назначения интерферона альфа-2b**, потому они не рекомендуются к использованию в рутинной практике [250, 254].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Не рекомендуется использовать химиотерапию в рутинной практике для адъювантного лечения меланомы кожи. По данным многочисленных международных исследований, применение химиотерапии в адъювантном режиме после радикального лечения меланомы кожи IIB - III стадии не приносит клинической пользы и может снижать общую выживаемость [255 - 262].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Не рекомендуется использовать иммуностимуляторы (класс АТХ - J05AX (Прочие противовирусные препараты), в том числе индукторы эндогенного интерферона или другие интерфероны (бета и гамма)), за исключением #интерферона альфа-2b** в адъювантном режиме при меланоме кожи. [240, 245, 246]. Имеющиеся данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона гамма** в адъювантном режиме [263], относительно других препаратов имеющихся научных данных недостаточно для их безопасного применения [22].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)