3.4.8. Лечение пациентов с метастазами в головном мозге

Частота развития метастазов в головном мозге у пациентов с генерализованной меланомой достигает 28% и превышает аналогичный показатель у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (26,8%) и Her2-позитивным раком молочной железы (11,5%). С учетом особенного течения болезни при поражении ЦНС в клинической рекомендации выделен отдельны раздел по тактике ведения пациентов с метастазами в ЦНС

Проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с внутривенным контрастированием рекомендуется:

- пациентам с меланомой IIIC стадии и выше для скрининга бессимптомных метастазов в головной мозг

- пациентам с неврологической симптоматикой независимо от стадии заболевания

- пациентам с метастазами меланомы в головном мозге после локального и системного лечения для оценки эффективности проведенного лечения [368 - 370]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: МРТ головного мозга рекомендуется выполнять в следующих режимах: до внутривенного введения контрастного средства в режимах T1 в аксиальной проекции (толщина среза 1 - 1,5 мм), T2, ДВИ, FLAIR (толщина среза 3 - 5 мм). После внутривенного введения контрастного вещества: T1 в аксиальной проекции (толщина среза 1 - 1,5 мм), 3D T1 взвешенные изображения высокого разрешения в аксиальной (или сагиттальной) плоскости с захватом всей головы с применением технологии изотропного воксела (1 мм x мм x 1 мм). Проведение компьютерной томографии (КТ) с контрастированием для диагностики метастатического поражения головного мозга возможно только при наличии противопоказаний к проведению магнитно-резонансной томографии

- Рекомендуется строить алгоритм выбора тактики лечения у пациентов с метастазами в головном мозге в ходе мультидисциплинарного консилиума с участием врача-нейрохирурга, врача-радиотерапевта и врача-онколога на основании следующих критериев [368 - 373]:

- экстракраниальное распространение заболевания и его контроль;

- наличие резервов противоопухолевой лекарственной терапии;

- размер метастазов в головном мозге (более или менее 2 см);

- количество метастазов в головном мозге (солитарный метастаз, олигометастатическое поражение (2 - 4 метастаза), множественные метастазы (5 и более));

- общее состояние по шкале Карновского (более 70%, менее 70%) (Приложение Г2);

- прогноз общей выживаемости (больше или меньше 6 мес. по шкале GPA (он-лайн калькулятор на сайте https://brainmetgpa.com/). Приложение Г4

- расположение метастазов в функционально значимых частях мозга;

- наличие или отсутствие неврологической симптоматики, обусловленной метастатическим поражением головного мозга

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Радиотерапевтическое лечение следует рассматривать у пациентов с первично выявленными метастазами меланомы в головном мозге в самостоятельном варианте лечения или как компонент комбинированного варианта лечения (с нейрохирургическим этапом), а также у пациентов с интракраниальной прогрессией (локальные рецидивы или развитие новых дистантных метастазов) после ранее проведенного лечения. Вариантами радиотерапии в лечении пациентов с метастазами меланомы в головном мозге являются: стереотаксическая радиотерапия (СРТ) и облучение всего головного мозга (ОВГМ). СРТ может быть реализована в режиме радиохирургии (1 фракция) или гипофракционирования (от 3 до 7 фракций) и используется в самостоятельном варианте лечения или в комбинации с ОВГМ или нейрохирургией [1, 2]. Проведение радиотерапии не рекомендуется у пациентов с бессимптомными метастазами в головной мозг с низким функциональным статусом (индекс Карновского 50% и ниже) или у пациентов с индексом Карновского < 70%, экстракраниальной прогрессией болезни и отсутствием резервов лекарственной противоопухолевой терапии. Выбор режима фракционирования СРТ зависит от дозовой нагрузки на нормальную ткань мозга, которая определяется количеством и размерами метастазов меланомы в головном мозге. СРТ в режиме радиохирургии может быть реализована при условии, что при подведение очаговой дозы 20 - 24 Гр объем нормальной ткани мозга, облученной дозой 12 Гр не превышает 10 см3 (V12 Гр <= 10 см3). Для любых метастазов меланомы в головном мозге, при которых V12 Гр > 10 см3 показано проведение СРТ в режиме гипофракционирования [368 - 370].

- Рекомендуется открытая нейрохирургическая операция пациентам с первично выявленными или рецидивирующими краниальными метастазами меланомы при наличии:

- метастатического очага с максимальным диаметром 2 см и более

- метастатического очага любого размера, определяющего клиническую картину внутричерепной гипертензии, дислокации срединных структур мозга, обширного перифокального отека, а также при наличии угрозы блокирования ликворных путей

- клинических ситуаций, контроль которых невозможен с помощью других лечебных мероприятий (радиорезистентный локальный рецидив после стереотаксической радиотерапии, симптоматический радионекроз, резистентный к проводимой терапии) [368].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Необходимым условием проведения нейрохирургического лечения является локализация метастатического очага в зонах мозга, где его удаление не сопровождается развитием/нарастанием неврологического дефицита. Лучшие показатели общей выживаемости достигаются у пациентов с высоким функциональным статусом (индекс Карновского >= 80) и контролем экстракраниального опухолевого процесса. При наличии первично выявленных или рецидивирующих метастазов меланомы в головном мозге целесообразно проводить нейрохирургического лечение в комбинации со стереотаксической радиотерапией (предоперационная радиохирургия или послеоперационная стереотаксическая радиотерапия ложа удаленного метастатического очага) для снижения риска локального рецидива Целесообразно проведение КТ головного мозга с/без контрастирования в течение 24 - 48 часов после проведения нейрохирургической резекции для диагностики послеоперационного кровоизлияния.

- У пациентов с наличием от 1 до 4 метастазов в головном мозге и благоприятным прогнозом общей выживаемости по шкале GPA рекомендуется: проведение СРТ в режиме радиохирургии при наличии метастатических очагов в головном мозге с максимальным диаметром 2,0 см и меньше без клинических проявлений масс-эффекта [369, 370]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: благоприятный прогноз общей выживаемости определяется наличием у пациентов высокого функционального статуса (индекс Карновского >= 80, или ECOG 0 - 1), выживаемость по шкале GPA 6 и более мес., стабилизацией экстракраниальных метастазов и/или наличием резервов системного противоопухолевого лечения. СРТ в режиме радиохирургии является оптимальной лечебной опцией у пациентов с очагами < 2 см. в максимальном измерении и реализуемой очаговой дозой радиации 20 - 24 Гр. У пациентов с очагами >= 2 см в максимальном измерении СРТ в режиме радиохирургии может быть реализована при условии, что при очаговой дозе радиации не ниже 20 Гр, объем нормальной ткани мозга, облученной дозой 12 Гр не превышает 10 см3 IV12 Гр <= 10 см3).

- Рекомендуется проведение СРТ в режиме гипофракционирования при наличии метастатических очагов в головном мозге с максимальным диаметром 2,0 см и больше, без клинических проявлений масс-эффекта и наличии противопоказаний к проведению нейрохирургии [369 - 371].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: СРТ в режиме гипофракционирования является оптимальной опцией у пациентов с наличием очагов >= 2 см в максимальном измерении, либо при наличии очагов, локализованных в критических структурах мозга (зрительные тракты, ствол головного мозга и пр.). Рекомендуемыми режимами гипофракционирования являются: 3 фракции разовой дозой 8 Гр/9 Гр, 5 фракций разовой дозой 6 Гр и 7 фракций разовой дозой 5 Гр. При проведении гипофракционирования необходимо соблюдать дозовые ограничения: объем 10 см3 нормальной ткани мозга не должен быть облучен дозой выше 19,2 Гр (за 3 фракции), 23,4 Гр (за 5 фракций) и 26,5 Гр (за 7 фракций).

- У пациентов с наличием от 5 и более метастазов меланомы в головном мозге и благоприятным прогнозом общей выживаемости рекомендуется проведение СРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования или облучение всего головного мозга [369, 370]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов с множественными метастазами меланомы в головном мозге, благоприятным прогнозом общей выживаемости (изолированная интракраниальной прогрессия, отсутствие или стабилизация экстракраниальных метастазов, наличие резервов лекарственной противоопухолевой терапии), проведение СРТ в режиме радиохирургии или радиотерапии в самостоятельном варианте лечения является предпочтительной лечебной опцией. Необходимо регулярное проведение МРТ головного мозга для раннего выявления интракраниальной прогрессии и проведения повторного локального лечения (нейрохирургия и/или радиотерапия). Проведение ОВГМ в самостоятельном варианте лечения следует рассматривать у пациентов с прогрессирующим множественным, диссеминированным или лептоменингиальными поражением головного мозга, при котором невозможно проведение стереотаксической радиотерапии и нейрохирургии, а также в случае неэффективности противоопухолевой лекарственной терапии и отсутствии резервов системного лечения. Стандартные суммарные дозы ОВГМ - 20 Гр (за 5 фракций), 30 Гр (за 10 фракций), 37,5 Гр (за 15 фракций). Применение ОВГМ, как компонента комбинированного со СРТ варианта лечения, снижает риск и откладывает время развития новых (дистантных) метастазов в головном мозге, но не обеспечивает увеличение общей выживаемости и увеличивает риск развития когнитивных расстройств. В случае комбинации стереотаксической радиотерапии с последующим проведением ОВГМ целесообразно редуцировать дозы стереотаксической радиотерапии на 20 - 25% от первоначальной дозы радиации с целью уменьшения риска развития постлучевых изменений [369, 370].

- У пациентов с благоприятным прогнозом общей выживаемости после нейрохирургической резекции метастазов в головном мозге рекомендуется проведение послеоперационной СРТ ложа удаленных очагов в режиме радиохирургии или гипофракционирования [369, 370].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: СРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования после нейрохирургии проводится в интервале от 4 до 6 недель после нейрохирургической резекции. Перед радиотерапией выполняется МРТ головного мозга с оценкой размера послеоперационного ложа, наличия дислокации структур мозга, появления новых или рост имевшихся не резецированных метастазом меланомы в головном мозге. Обязательно совмещение с дооперационной МРТ, после чего определяется объем облучения: послеоперационное ложе + 2 мм краевой отступ (+ 5 мм по твердой мозговой оболочке) и очаги контрастирования не резецированных метастатических очагов без краевого отступа. Для пациентов, которым планируется нейрохирургическая резекция метастазов в головном мозге, предоперационная радиохирургия может быть альтернативой послеоперационной СРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования.

- У пациентов с неблагоприятным прогнозом общей выживаемости рекомендуется проведение симптоматического лечения [369, 370].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: неблагоприятный прогноз общей выживаемости определяется наличием у пациентов низкого функционального статуса (индекс Карновского <= 70, или ECOG 3 - 4), прогноз выживаемости по шкале GPA - меньше 6 мес., наличием экстракраниальной прогрессии и отсутствием резервов системного противоопухолевого лечения. В отдельных клинических ситуациях возможно проведение локального лечения (нейрохирургия и/или радиотерапия) с целью коррекции неврологических расстройств. Решение о проведении локального лечения должно приниматься на мультидисциплинарном консилиуме с учетом потенциальной клинической эффективности и возможных лечебных рисков для пациента.

- У пациентов с крупными метастазми меланомы в головном мозге (или очагами любого размера с перифокальным отеком), которые являются кандидатами для проведения противоопухолевой лекарственной терапии с установленной эффективностью в ЦНС, рекомендуется проведение предварительной локальной терапии (нейрохирургия или стереотаксическая радиотерапия) [368].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у отдельных пациентов с крупными метастазами в головной мозг BRAF позитивной меланомы (или метастазами в головном мозге любого размера с перифокальным отеком), требующих назначения стероидной терапии, при отсутствии угрожающих жизни неврологических расстройств и невозможности проведения локального лечения (нейрохирургия, СРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования), возможно проведение комбинированной таргетной терапии BRAF и MEK ингибиторами на первом этапе лечения.

Лекарственная терапия пациентов с метастатическим поражением головного мозга проводится по тем же принципам, что и для пациентов с метастазами других локализаций.

- У пациентов со стабильными метастазами меланомы, в головном мозге рекомендуется отдавать предпочтение комбинированной иммунотерапии (МКА-блокаторы CTLA4 и PD1) по сравнению с монотерапией МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 [303, 374].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- При наличии мутации V600 в гене BRAF у пациентов с меланомой и с метастазами в головном мозге рекомендуется отдавать предпочтение комбинированной таргетной терапии ИПК BRAF и MEK по сравнению с применением монотерапии ИПК BRAF [375, 376]. (см. таблицу 10)

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

- При наличии мутации V600 в гене BRAF у пациентов с метастазами меланомы в головном мозге и наличии неврологических симптомов рекомендуется отдавать предпочтение комбинированной иммуно-таргетной терапии ИПК BRAF и MEK и PDL1 [377] (см. также таблицу 13)

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Не рекомендуется проведение стероидной терапии у пациентов с метастазами меланомы в головном мозге без клинических симптомов и проявлений масс-эффекта [24, 378 - 382]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов с метастазами меланомы в головном мозге и наличием неврологических симптомов, связанными с масс-эффектом, рекомендуется проведение стероидной терапии (дексаметазон**) для ликвидации или временного облегчения симптомов, связанных с повышением внутричерепного давления и вторичным отеком мозга. Доза стероидной терапии должна быть минимально достаточной для купирования симптомов и обычно составляет 4 - 8 - 12 мг/сут.

При проведении иммунотерапии (блокаторы CTLA4, PD1 и PD-L1) не рекомендуется превышать дозу дексаметазона** более 4 мг в сутки. Альтернативным вариантом противоотечной терапии в этой клинической ситуации является назначение #бевацизумаба**

- Рекомендуется проведение терапии #бевацизумабом** при наличии симптоматического перифокального отека метастатических очагов или радионекроза, резистентных к проводимой стероидной терапии или при наличии противопоказаний к проведению стероидной терапии (например, при необходимости проводить конкурентную терапию МКА-блокаторами PD1/PD11, или МКА-блокаторами CTLA4), см. также таблицу 19) [24, 378 - 381]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Таблица 19. Рекомендуемые режимы применения #бевацизумаба** при симптоматическом перифокальном отеке или радионекрозе в головном мозге