3.4.4. Выбор терапии 1-й линии у пациентов без мутаций в генах BRAF, NRAS, KIT

- У пациентов без мутаций в генах BRAF, NRAS, KIT при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0 - 2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется терапия комбинацией МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 или монотерапия МКА-блокаторами PD1 [279, 281, 282, 286, 340, 341]. Стандартные режимы применения приведены в табл. 11.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 не рекомендуется применять другой препарат этой же подгруппы. Имеющиеся доклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к ниволумабу** и пембролизумабу**. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 рекомендуется рассмотреть возможность проведения терапии комбинацией МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 [346] или монотерапию МКА-блокатором CTLA4 [308, 347]. Режимы применения приведены в таблицах 11 и 12, 16 соответственно

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- При невозможности проведения терапии (или сроке ожидания начала такой терапии более 1 мес.) МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 в 1-й или во 2-й линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в генах BRAF, NRAS, и KIT в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0 - 2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [316 - 324]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в табл. 15. Назначение других лекарственных препаратов для лечения диссеминированной формы меланомы проводится решением консилиума или врачебной комиссии".

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и в большинстве случаев сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. В связи с этим следует избегать применения химиотерапии в 1-й линии лечения пациентов метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в генах BRAF и c-Kit всегда, когда это возможно.

- При прогрессировании после адъювантной терапии одним из МКА-блокаторов PD1 предпочтение рекомендуется отдавать комбинации МКА-блокаторов PD1 и блокаторов CTLA4 [335].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: В исследовании I.P. da Silva с соавт. показано увеличение частоты объективных ответов с 13% при монотерапии ипилимумабом** до 36% при комбинированной терапии ипилимумабом** и ниволумабом** [335].

- При прогрессировании после первой линии терапии у больных без мутации в гене BRAF одним из МКА-блокаторов PD1 предпочтение рекомендуется отдавать комбинации МКА-блокаторов PD1 и блокаторов CTLA4.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: В исследовании I.P. da Silva с соавт. показано увеличение частоты объективных ответов с 9% при монотерапии ипилимумабом** до 38% при комбинированной терапии ипилимумабом** и ниволумабом** у пациентов с без мутации в гене BRAF. При наличии мутации частота ответов была похожей (24% и 19% соответственно) [335].

- При прогрессировании на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 у больных с или без мутации в гене BRAF рекомендуется повторное назначение МКА-блокаторов PD1 (или назначение комбинированной терапии МКА-блокаторами PD1 и CTLA4) в случае если соблюдаются 4 условия: 1) контроль над заболеванием (объективный ответ или стабилизация) при первом назначении МКА-блокаторов PD1 составил 6 мес. и более; 2) лечение 2-й (или последующих линий) более не приносит пользы (отмечается прогрессирование заболевания или непереносимость лечения); 3) состояние пациента по шкале ECOG <= 2 или ожидаемая продолжительность жизни более 3 мес.; 4) имевшиеся ранее нежелательные явления при применении МКА-блокаторов PD1 разрешились (<= 1 степ, по CTCAE v 5.0) И никогда не достигали 4 степ, по CTCAE v 5.0 [348]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

У пациентов без мутации в гене BRAF (III неоперабельной - IV стадии) во 2 линии после применения иммунотерапии (МКА-блокаторов PD-1 +/- анти CTLA4), учитывая малую эффективность химиотерапии, рекомендуется применение терапии по схеме #ленватиниб** + #пембролизумаб** [336]. Режим применения приводится в таблице 16.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)