2. Микробиологический мониторинг производственной среды

10. Микробиологический мониторинг производственной среды (далее - мониторинг) предоставляет производителю ключевую информацию о соответствии условий производства установленным уровням микробной контаминации и позволяет предотвратить выпуск потенциально загрязненных лекарственных средств, а также предупредить возможность микробной контаминации в будущем за счет проведения анализа полученных данных и выявления неблагоприятных тенденций.

11. При построении системы мониторинга следует применять принципы управления рисками для качества.

12. Мониторинг должен быть достаточным, обоснованным и регулярным, что обеспечивает предоставление необходимой информации для демонстрации стабильности условий производственной среды в рамках установленных параметров, оценки эффективности процедур очистки и дезинфекции, а также для обнаружения изменений в типах микробиологической флоры (например, возникновение организмов, резистентных к применяемым режимам дезинфекции).

13. Для асептических процессов мониторинг следует проводить таким образом, который позволяет охватывать все вмешательства, временные эпизоды или любые эпизоды ухудшения (порчи) системы, а также избегать любых рисков, обусловленных вмешательством при осуществлении действий по мониторингу.

14. При выявлении отклонения от установленных параметров следует провести расследования в соответствии с утвержденной процедурой производителя.

15. Расследование должно быть достаточно полным для установления корневой причины и выработки необходимых корректирующих и предупреждающих действий (САРА). Расследование, как минимум, включает в себя следующие действия:

а) обзор документации и записей по техническому обслуживанию, очистке и дезинфекции помещений (зон, оборудования);

б) оценка возникновения внештатных событий;

в) оценка влияния физических или эксплуатационных параметров (например, изменение температуры среды и (или) относительной влажности);

г) оценка статуса обучения персонала;

д) оценка эффективности применяемых дезинфицирующих средств и др.

16. Глубина расследования зависит от классификации отклонения (возможен разный подход при отклонении от тренда или превышении установленного максимального предела действия). В расследование следует включить оценку влияния на продукт, производимый в период идентификации отклонения (или период его возможного появления). По итогам расследования следует предпринять действия по исправлению или устранению наиболее вероятных причин микробной контаминации, а также действия, направленные на предупреждение возникновения подобных отклонений в будущем (САРА). Производителю следует разработать и внедрить процедуры по проверке эффективности принятых корректирующих и предупреждающих действий (с определением их сроков, критериев).

17. Кроме изменения в уровне микробной контаминации объектов производственной среды, на изменения контролируемых условий может указывать то, как часто обнаруживается достижение уровней тревоги и уровней действия.

18. Общее количество и виды выделяемых из производственной среды микроорганизмов (бактерий и грибов) зависят от множества факторов, включая географические и климатические условия.

19. Пути проникновения микроорганизмов в чистые помещения (зоны) многообразны. Среди них можно выделить следующие:

а) персонал (является наиболее частым источником микробной контаминации);

б) воздух производственных помещений;

в) вода и газы, используемые в производстве;

г) сырье (характер контаминации зависит от природы, условий хранения и переработки сырья);

д) упаковочные материалы;

е) инструменты, технологическое оборудование, устройства связи, емкости, тележки, оборудование для очистки и дезинфекции и др.

20. Сотрудников, осуществляющих отбор проб, следует обучить правилам отбора проб, требованиям по организации и проведению микробиологического контроля на производстве лекарственных средств.

21. При организации мониторинга рекомендуется дополнительно учитывать следующие аспекты:

а) выявляемые при контроле производственной среды микроорганизмы могут находиться в поврежденном состоянии, вызванном стрессовыми условиями, и, следовательно, могут трудно поддаваться восстановлению;

б) из-за специфичности микробиологических проб вопросы проведения отбора, транспортировки, хранения следует очень тщательно проработать для предотвращения риска гибели (угнетения) или размножения микроорганизмов;

в) на уровень обнаружения микроорганизмов может влиять множество факторов. Одинаковые объемы проб, отобранные с помощью разных методов и питательных сред, могут продемонстрировать разный уровень микробной контаминации;

г) по результатам исследования установлено, что при мониторинге поверхностей степень извлечения микроорганизмов может составлять < 50%, даже при использовании относительно высоких уровней инокулята на стандартизированных чашках. В реальных производственных условиях, в которых микроорганизмы подвергаются различным уровням стрессового воздействия, степень извлечения может быть ниже;

д) мониторинг не способен доказать отсутствие микробного загрязнения. Ложное ощущение безопасности не должно возникать из-за нечастого обнаружения микробной контаминации. Отсутствие роста колоний при испытании пробы может свидетельствовать о том, что рост не был обнаружен, так как полученный результат ниже предела обнаружения используемой аналитической системы. Но это не означает, что производственная среда абсолютно не содержит микробных загрязнений.