3.2.2 Трансплантация печени

ТП при ПБХ выполняется с целью лечения декомпенсированного ЦП, ГЦР, а также если некоторые симптомы и осложнения самого заболевания не поддаются контролю с помощью лекарственной терапии [472]. При ПБХ одно- и пятилетняя выживаемости пациентов после ТП составляют 93 - 94% и 82 - 90% соответственно, а показатели выживаемости трансплантата составляют 85 - 86% в течение 1 года и 81 - 82% в течение 5 лет, являясь одними из самых высоких по сравнению с другими показаниями к ТП [473].

После выполненной ТП возможен возврат ПБХ. Он определяется как повторное возникновение заболевания в трансплантате печени [474 - 476]. Термин "возврат" обусловлен тем, что понятий "ремиссия" и "рецидив" для ПБХ не существует [476].

По данным зарубежных источников, частота возврата ПБХ составляет от 21 до 37% через 10 лет и примерно 40% через 15 лет после ТП [477]. В российском КИ, включавшем 50 реципиентов трансплантата печени, частота выявления ПБХ в течение 5 лет наблюдения составила 10% [476].

Среднее время от ТП до выявления возврата ПБХ составляет 3 - 5,5 года [478]. Возврат ПБХ может привести к ухудшению выживаемости трансплантатов и реципиентов, но частота потери трансплантата из-за возврата ПБХ низкая (1 - 5,4%) [479, 480]. Среднее время от возврата ПБХ до декомпенсации или потери трансплантата составляет 6 - 8 лет [481, 482]. К факторам риска возврата ПБХ после ТП относят: молодой возраст реципиента - < 50 лет при диагностике ПБХ или < 60 лет при ТП [479]; несоответствие пола донора и реципиента, а также короткое время операции; наличие у реципиента HLA-B60 и HLA-DR8 [483]. Клинические проявления возвратного ПБХ менее специфичны, чем проявления ПБХ в родной печени. Слабость/утомляемость и зуд наблюдаются примерно у 10% пациентов с возвратом ПБХ [484].

- Рекомендуется рассмотреть показания к выполнению ТП у пациентов с декомпенсированным ЦП и (или) рефрактерным кожным зудом, вызванным ПБХ для предотвращения летального исхода, улучшения качества жизни [2, 43, 473, 485 - 487].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. В 1980-х годах ПБХ был одним из основных показаний к ТП. Появление терапии УДХК** улучшило течение заболевания и выживаемость, и количество пациентов с ПБХ с декомпенсированным ЦП, которым требуется ТП, резко снизилось за последние десятилетия [487 - 490]. Декомпенсация ЦП и потребность в ТП в основном возникают у пациентов, не отвечающих на базисную терапию, и (или) с поздним выявлением заболевания [224, 473, 477, 491].

- Рекомендуется у пациентов с ПБХ и декомпенсированным ЦП проводить оценку по шкале MELD-Na (и другим модификациям MELD) и при значении 15 баллов направлять в центр трансплантации для внесения в лист ожидания ТП с целью предотвращения летального исхода [2, 43, 485, 486, 490, 493].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Прогностический класс ЦП по Чайлд - Пью и шкала MELD (и ее модификации) используются повсеместно для определения приоритетов в листе ожидания [494]. MELD позволяет прогнозировать трехмесячную летальность у пациентов с терминальными заболеваниями печени [495]. В настоящее время приоритет отдается шкале MELD-Na [496].

Шкала MELD-Na основана на определении логарифмической зависимости содержания креатинина, билирубина, МНО и натрия в сыворотке крови (см. Приложение Г3). Она позволяет уточнить краткосрочный прогноз летального исхода и оценить необходимость направления в центр трансплантации. Существуют онлайн-калькуляторы для быстрого расчета: http://transpl.moscow/calc/meld, https://medicalc.pro/meld и др.

Накоплен опыт применения показателя MELD 3.0, при расчете которого используются значения альбумина, пол и возраст кандидата. Его использование позволяет несколько повысить приоритет женщин в листе ожидания (что важно при ПБХ, учитывая его половые особенности) и более точно определять прогноз [497].

В то же время в крупном КИ показано, что оценка по шкале MELD-Na недооценивает риск смерти в листе ожидания для пациентов с ПБХ по сравнению с другими заболеваниями [492]. Она не учитывает влияние на прогноз для жизни таких осложнений, как резистентный асцит, рецидивирующие гастроинтестинальные кровотечения, ПЭ, наличие злокачественного новообразования печени. Смертность пациентов ПБХ в листе ожидания выше по сравнению с другими заболеваниями печени [498]. Поэтому могут быть использованы дополнительно различные системы коррекции баллов MELD, определяемые локальными рекомендациями трансплантационного центра [490, 499]. Так, модель выживаемости Мейо включает возраст, билирубин, альбумин, протромбиновое время, наличие отеков и прием диуретиков (см. Приложение Г6), онлайн-калькулятор: www.mayoclinic.org/medical-professionals/transplant-medicine/calculators/the-updated-natural-history-model-for-primary-biliary-cholangitis/itt-20434724. Она может быть использована дополнительно [490, 500, 501].

Текущие критерии внесения в лист ожидания ТП для больных ПБХ основаны на оценке MELD-Na 15, уровне сывороточного билирубина 6 мг/дл ( 102,6 мкмоль/л) или показателе по шкале Мейо 7,8 [2, 29, 43, 488].

- Рекомендуется направлять больных ПБХ с интенсивным и рефрактерным к терапии кожным зудом в трансплантологический центр для внесения в лист ожидания ТП с целью выполнения ТП для улучшения качества жизни [2, 43, 485, 486].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Дополнительным, хотя и редким показанием к ТП является рефрактерный кожный зуд, не поддающийся медикаментозному лечению [485]. Не существует стандартизированных правил для определения приоритета при ТП для пациентов с холестатическим зудом. Центры трансплантации могут рассматривать каждый случай индивидуально.

Еще одним показанием к ТП является формирование ГЦР на фоне ПБХ [502].

- Рекомендуется в период нахождения пациента с ПБХ в листе ожидания ТП проводить активное выявление и лечение осложнений заболевания и ассоциированных с ПБХ заболеваний для улучшения результатов ТП [490].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Ассоциированные с ПБХ заболевания и его специфические осложнения могут оказать влияние на результаты ТП, поэтому требуется их выявление и лечение во время нахождения пациента в листе ожидания [490]. Так, остеопороз является распространенным осложнением ПБХ. В то же время пациенты после ТП склонны к остеопении и остеопорозу с ожидаемой потерей костной ткани от 8 до 18% в первые 3 - 6 мес. и развитием от 20 до 40% случаев переломов в первый год после ТП. В связи с этим профилактика, своевременное выявление и лечение остеопороза до и после ТП являются обязательными в общем ведении ПБХ [177, 490, 503, 504]. Липидоснижающая терапия должна быть индивидуализирована на основе оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний и сопутствующих заболеваний [396, 399, 505]. Подробно диагностика и лечение осложнений ПБХ и ассоциированных заболеваний описаны в разделах 2 - 4 данных КР.

- Рекомендуется у пациентов с ПБХ после ТП с дисфункцией трансплантата с целью выявления возвратного ПБХ или ее иных причин назначать комплекс исследований для диагностики отторжения трансплантата печени (включающий определение активности ЩФ и патолого-анатомическое исследование ткани печени), исследование уровня иммуноглобулина M в крови (IgM) и устанавливать возврат ПБХ на основании клинико-лабораторных (холестатический паттерн дисфункции трансплантата, повышение сывороточного IgM) и гистологических признаков [474 - 476, 506].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Диагностика возврата ПБХ должна опираться на клинические, серологические и гистологические признаки. К клиническим признакам относятся холестатический паттерн дисфункции трансплантата при условии проведения ТП по поводу ПБХ и отсутствии других причин развития дисфункции трансплантата. Определение АМА не имеет большого значения, так как их уровень остается повышенным после ТП у большинства пациентов и не коррелирует с активностью ПБХ [481]. Напротив, сывороточное содержание IgM при возврате ПБХ повышается [507]. Характерная для ПБХ дуктопения после ТП не является патогномоничным признаком, поскольку может встречаться при других болезнях трансплантата [508]. Гистологическими признаками возврата ПБХ являются: 1) лимфоплазмоцитарный инфильтрат в портальных трактах; 2) лимфоидные скопления; 3) эпителиоидные гранулемы; 4) повреждение желчных протоков [506, 509]. J. Neuberger et al. предложено у серопозитивных пациентов, перенесших ТП по поводу ПБХ, считать возврат вероятным при наличии двух, а определенным - трех гистологических признаков [507]. Отечественные авторы предлагают определять возврат ПБХ на основании серологических (АМА-М2 + повышение IgM) и гистологических признаков и исключения других причин дисфункции трансплантата и считать возврат вероятным при наличии всех серологических и двух гистологических признаков, а определенным - при наличии всех четырех гистологических признаков [476].

При подозрении на возврат ПБХ после ТП необходимо проводить дифференциальную диагностику с острым клеточным отторжением, хроническим отторжением, лекарственной гепатотоксичностью, жировой болезнью трансплантата, ишемической холангиопатией, билиарными стриктурами [506].

- Рекомендуется реципиентам, перенесшим ТП по поводу ПБХ, назначать #УДХК** для профилактики возврата ПБХ в трансплантате [510, 511].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. В метаанализах показано, что профилактическое применение #УДХК** снижало частоту возврата ПБХ [510, 511]. В настоящее время убедительных доказательств влияния того или иного режима поддерживающей ИСТ (ингибиторов кальциневрина, препаратов микофеноловой кислоты и #азатиоприна**, а также ГК) на риск возврата ПБХ в трансплантате недостаточно [479, 481, 512 - 514]. По данным метаанализа, применение такролимуса** повышало риск возврата ПБХ [510]. В то же время более поздние крупные исследования не подтверждают влияние какого-либо из ингибиторов кальциневрина на возврат ПБХ [515, 516]. Показано, что применение микофенолата мофетила** у пациентов с ПБХ после ТП было связано со снижением риска потери трансплантата и смерти, но не влияло на возврат заболевания [515].

- Рекомендуется пациентам с возвратным ПБХ после ТП назначать #УДХК** для его лечения [517 - 520].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Лечение возвратного ПБХ не разработано. Имеются небольшие исследования по лечению #УДХК**. Так, в работе, включавшей 52 пациента с возвратом ПБХ, из которых 38 получали #УДХК**, в том числе в низких дозах, получено биохимическое, но не гистологическое улучшение [519]. В другом КИ, включавшем 16 пациентов с возвратом ПБХ, получавших #УДХК**, также отмечено позитивное влияние на активность ЩФ [517]. Проведение КИ затруднено тем, что многие пациенты после ТП превентивно получают #УДХК**. Появились данные о применении препаратов 2-й линии (#ОБХК, фибратов) для лечения возвратного ПБХ: они, по-видимому, безопасны после ТП и приводят к снижению лабораторных показателей [521]. Не существует рекомендаций по коррекции режимов иммуносупрессии при возврате ПБХ [476, 521].