2.3 Лабораторные диагностические исследования

НАО I типа диагностируется в случае, когда уровень C1-ИНГ и уровень его функциональной активности составляют менее 50% от нормы. НАО II типа диагностируется при выявлении снижения функциональной активности C1-ИНГ более чем на 50% от нормы при отсутствии диагностически значимого снижения уровня C1-ИНГ. [36]

Таблица 3. Лабораторная диагностика НАО с дефицитом C1-ингибитора (НАО I и II типов)

- Всем пациентам-пробандам с подозрением на НАО рекомендуется проведение двукратного исследования уровня C1-ингибитора в крови и функциональной активности C1-ингибитора в крови или исследования уровня C1-ингибитора в крови и функциональной активности C1-ингибитора в крови в сочетании с проведением молекулярно-генетического исследования мутаций в гене SERPING1 в крови методами секвенирования и количественной MLPA для подтверждения диагноза НАО I или II типа. (таблица 2, таблица 3, приложение Б-1). [1, 3, 37 - 39]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: измененные показатели (C1-ингибитор, функциональная активность C1-ингибитора) требуют подтверждения с интервалом не менее чем в 1 месяц. Желательно проведение хотя бы одного из исследований во время развития ангиоотека, особенно в случае, если данные клинической картины не соответствуют данным проведенных исследований. [3]

Принимая во внимание, что период полувыведения ингибитора C1-эстеразы составляет 62 часа, целесообразно проводить измерения не менее через 3 дня после отмены препарата ингибитора C1-эстеразы человека. Икатибант не влияет на сроки проведения анализов. [40]

У здоровых женщин уровень C1-ингибитора и его функциональной активности в плазме крови снижаются во время беременности и возвращаются к норме после родоразрешения. Поэтому результаты анализов должны интерпретироваться с осторожностью. Рекомендуется повторить анализы после родоразрешения для подтверждения диагноза НАО. [1]

В случае, если у пациента выявлена причинно-значимая мутация в гене SERPING1 (относится к патогенным или вероятно-патогенным согласно принятым критериям), проведение повторного исследования уровня C1-ингибитора в крови и функциональной активности C1-Ингибитора в крови не является обязательным. [39, 41]

- Всем пациентам-родственникам с подозрением на НАО рекомендуется проведение однократного исследования уровня C1-ингибитора в крови и функциональной активности C1-Ингибитора в крови или поиск ранее выявленной у пробанда причинно-значимой мутации в гене SERPING1 молекулярно-генетическими методами для подтверждения диагноза НАО I или II типа. (таблица 2, таблица 3, приложение Б-1). [1, 3, 37 - 39]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Всем родственникам (в особенности детям) пациента с НАО I и II типов (даже при отсутствии клинических проявлений заболевания) рекомендовано проведение скринингового обследования: исследование уровня C1-ингибитора в крови и исследование функциональной активности C1-ингибитора в крови и/или поиск ранее выявленной причинно-значимой мутации в гене SERPING1 у пробанда молекулярно-генетическими методами (для НАО I и II типов) с целью своевременной диагностики НАО. (таблица 2, приложение Б-2). [1, 19]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ранняя постановка диагноза (в том числе на доклиническом этапе) снижает риск фатального исхода при развитии первого приступа НАО с отеком верхних дыхательных путей. [1, 28]

У всех детей при наличии семейного анамнеза до исключения диагноза следует предполагать НАО. [19, 42]

Выявленная ранее мутация должна быть причинно-значимой (относится к патогенным или вероятно-патогенным согласно принятым критериям), в противном случае целесообразно только исследования уровня C1-ингибитора в крови и функциональной активности C1-ингибитора в крови. В случае получения сомнительных результатов исследования уровня C1-ингибитора в крови и функциональной активности C1-ингибитора в крови необходимо повторить исследование. [36]

- Детям до 1 года (у которых есть клинические признаки НАО и/или есть семейного анамнез НАО) рекомендуется проводить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене SERPING1 в крови методами секвенирования и количественной MLPA для ранней постановки диагноза (приложение Б-2). [42 - 44]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в норме у детей до 1 года уровни C1-ИНГ и его функциональной активности значительно ниже, чем у взрослых. Поэтому использование этих показателей у детей до года с целью диагностики НАО неинформативно. Также неинформативным считается исследование концентрации комплемента в пуповинной крови доношенных новорожденных, так как его уровень ниже, чем уровни у взрослых. Уровни антигена и функциональная активность C1-ИНГ соответствуют 70% и 62% от показателей у взрослых, соответственно. [1]

Цельная кровь является предпочтительным биоматериалом для молекулярно-генетического исследования. Однако данное исследование можно проводить на любых тканях человека при трудностях предоставления крови (букальный эпителий слюны, клетки в моче, биопсийный и секционный материал и т.п.)

- Всем пациентам с подозрением на НАО при расхождении данных клинической картины и результатов лабораторных исследований или при сомнительных результатах лабораторных тестов рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования мутаций в гене SERPING1 в крови методами секвенирования и количественной MLPA с целью поиска причинно-значимых мутаций для подтверждения диагноза. [1, 2]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Проведение молекулярно-генетического обследования не является обязательным для верификации диагноза НАО I и II типа при наличии типичной клинической картины и диагностически-значимого снижения уровня и/или функциональной активности ингибитора C1-эстеразы. Кроме того, отсутствие обнаружения описанных мутаций при молекулярно-генетическом обследовании не исключает диагноз НАО. [1, 2]

- Определение уровня C4 фракции комплемента (C4) пациентам с подозрением на НАО рекомендуется с целью скрининга (таблица 3). [1, 45 - 47].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: у пациентов с НАО I и II типов отмечается снижение C4 компонента комплемента (Таблица 3), однако данный показатель не может быть использован для постановки диагноза, так как он может быть снижен при многих других заболеваниях. [1, 3]

- Пациентам с подозрением на НАО не рекомендуется определение уровня C2 и C3 фракций комплемента ни с целью скрининга, ни с целью постановки диагноза. [1, 2, 48]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Всем взрослым пациентам с дефицитом C1-ИНГ и рецидивирующими ангиоотеками без крапивницы, но без семейного анамнеза или выявленной мутации в гене SERPING1 рекомендуется исследование уровней C1q фракции компонента комплемента (C1q) в крови и определение наличия антител к C1q в крови для исключения приобретенного ангиоотека (приложение Б-1). [1 - 3, 49]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: ПАО имеют схожую клиническую картину и являются фенокопией НАО (не наследуется). Патология в системе комплемента обусловлена выработкой антител к C1-ИНГ или повышенным его потреблением. При лабораторных исследованиях отмечается снижение количества или функциональной активности C1-ингибитора, как правило, менее выраженное, чем при НАО. [1 - 3, 49]

- Пациентам с НАО, получавшим свежезамороженную плазму, с целью своевременной диагностики инфекционных заболеваний рекомендуется проведение ежегодного обследования:

- определение антител к ВИЧ (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови; Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови;)

- Определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови и

- Определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови [1].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Все пациенты с НАО потенциально могут получать препараты крови человека, сопряженные с риском передачи трансмиссивных инфекций: свежезамороженная плазма и ингибитор C1-эстеразы человека. На сегодняшний день не зарегистрировано ни одного случая передачи с препаратом ВИЧ, гепатитов B и C и парвовируса B19 при введении концентрата ингибитора C1-эстеразы человека [50].

- Всем пациентам с НАО рекомендуется определение основных групп по системе AB0 и определение антигена D системы Резус (резус-фактор) для обеспечения возможности быстрого введения свежезамороженной плазмы при возникновении такой необходимости. [51]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Пациентам с нормальными показателями C1-ИНГ и его функциональной активности при двукратном исследовании, но имеющим характерную для НАО клиническую картину и/или семейный анамнез, с целью поиска причинно-значимых мутаций для подтверждения диагноза НАО без дефицита C1-ИНГ рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования:

- экзона 9 гена F12 методом секвенирования

- гена ANGPT1 методом секвенирования

- гена KNG1 методом секвенирования

- на наличие мутации c.988A>G (p.Lys330Glu) в гене PLG методами прицельного поиска мутации

(таблица 2, приложение Б-1, таблица 2). [16, 17, 21, 52, 53]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в случае НАО без дефицита C1-ИНГ данный вид обследования является единственным методом верификации диагноза. [16, 17, 21, 52, 53]

- Всем родственникам (в особенности детям) пациента с НАО без дефицита C1-ИНГ (даже при отсутствии клинических проявлений заболевания) с целью своевременной диагностики НАО без дефицита C1-ИНГ рекомендуется поиск ранее выявленной у пробанда причинно-значимой мутации молекулярно-генетическими методами прицельного поиска мутации (таблица 2). [10, 36, 54 - 56]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)