1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В основе развития заболевания лежит дефицит и/или снижение функциональной активности C1-ингибитора (C1-ИНГ) вследствие мутации в гене SERPING1 (Serpin Family G Member 1). К настоящему времени известно более 450 причинно-значимых мутаций. Наследование НАО в абсолютном большинстве случаев происходит по аутосомно-доминантному типу, однако имеются единичные данные об аутосомно-рецессивном типе наследования. Примерно у 20 - 25% пациентов заболевание обусловлено вновь возникшей мутацией в гене SERPING1, то есть семейный анамнез отсутствует [6, 7].

C1-ингибитор - сериновая протеаза, которая принимает участие в регуляции работы следующих систем: системы комплемента, калликреин-кининовой системы, системы свертывания крови по внутреннему пути и фибринолитической системы [8]. Наибольшее значение имеет влияние фермента на калликреин-кининовую систему (рисунок 1): в отсутствии C1-ИНГ (и/или при снижении его функциональной активности (фаC1-ИНГ)) происходит неконтролируемое превращение прекалликреина в калликреин (КК), под воздействием которого расщепляется высокомолекулярный кининоген (ВМК) с образованием БК. Этот эффект усиливает активизация XII фактора свертывания крови (FXII) в результате запуска свертывания крови по внутреннему механизму (также обусловленному отсутствием и/или нарушением функциональной активности C1-ИНГ) [9 - 11].

БК - основной медиатор отеков при НАО. Вследствие взаимодействия брадикинина с брадикининовыми рецепторами 2 типа (B2) происходит вазодилятация, повышается проницаемость сосудистой стенки с экстравазацией жидкости, обуславливающей развитие отека различной локализации. При выраженном АО слизистой оболочки кишечника возникает клиника острой кишечной непроходимости, экстравазация жидкости в этом случае может быть настолько велика, что приводит к образованию асцита, выраженной гиповолемии, гипотонии. Брадикинин быстро расщепляется на пептиды эндогенными металлопротеиназами (включая АПФ) [4, 10 - 12].

Несмотря на активизацию процессов свертывания крови, у пациентов с НАО не отмечено повышенной склонности к тромбообразованию, благодаря тому, что в отсутствии C1-ИНГ активизирована также и система фибринолиза, что приводит к повышенной трансформации плазминогена в плазмин [10, 13, 14].

Рисунок 1. Патогенез НАО с дефицитом C1-ингибитора (I и II типа).

Патогенез НАО без дефицита C1-ИНГ до конца не изучен, однако сходство клинической картины с таковой при НАО I/II типов дает основания предполагать, что ключевым медиатором отека также может являться брадикинин [1]. Чаще всего к развитию этой формы НАО приводит мутация в гене XII фактора свертывания крови - НАО-FXII (примерно 25% всех случаев НАО без дефицита C1-ИНГ). Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу с низкой пенетрантностью (более 90% мужчин - носителей мутации и более 40% женщин - носителей мутации не имеют клинических проявлений заболевания) [3, 15]. Также описаны единичные случаи развития НАО без дефицита C1-ИНГ вследствие мутации в гене ангиопоэтина 1 (НАО-ANGPT1); плазминогена (НАО-PLG); кининогена 1 (НАО-KNG1). Однако при НАО без дефицита C1-ИНГ выявить причинно-значимую мутацию чаще всего не удается, в таком случае при типичной клинической картине и наличии семейного анамнеза выставляется диагноз: НАО с неизвестной мутацией (UNK-НАО) [1, 16 - 18].