3. Лечение

- Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения больных раком прямой кишки.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарии: по показаниям дополнительно проводится адъювантная/неоадъювантная химиотерапия.

- При раннем раке прямой кишки 0 - I стадии (T_is-T_1sm1-_sm2N₀M₀) рекомендуется выполнять хирургическое лечение методом трансанального полнослойного эндоскопического удаления опухоли [48 - 50].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии: Особенность - благоприятный прогноз (5-летняя выживаемость более 90%) и возможность применения органосохранных и функционально-щадящих способов лечения с высокой эффективностью.

Показания к проведению органосохранного лечения:

- размеры опухоли < 3 см,

- поражение не более 30% окружности кишки,

- подвижность образования,

- умеренно- или высокодифференцированная аденокарцинома.

Трансанальная эндоскопическая резекция (TEO, TEM, TAMIS) должна сопровождаться полнослойным иссечением стенки кишки с прилежащей мезоректальной клетчаткой и последующим ушиванием оставшегося дефекта.

При выявлении после морфологического исследования удаленной трансанально опухоли факторов негативного прогноза выполняется стандартная операция с тотальной мезоректумэктомией (ТМЭ). Факторы негативного прогноза:

- стадия >= pT1sm3,

- поражение краев резекции,

- сосудистая или периневральная инвазия,

- низкодифференцированная или слизистая аденокарцинома

Адъювантная терапия не проводится.

- При раннем локализованном раке прямой кишки (T_1sm3-T_2-3bN0M0) рекомендуется выполнение тотальной или частичной мезоректумэктомии без предоперационного лечения [61, 62].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарии: Основной вид лечения - хирургический, без использования комбинированных методов. Объем операции - тотальная или частичная мезоректумэктомия в зависимости от локализации опухоли. Адъювантная химиотерапия не проводится. При выявлении после операции

- поражения опухолью циркулярного края резекции,

- pT_1-3N_1-2

назначается послеоперационная химиолучевая терапия. Дистанционная конформная лучевая терапия проводится ежедневно с РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования, включая пресакральные, параректальные, обтураторные, внутренние подвздошные, нижние брыжеечные лимфоузлы. На ложе удаленной опухоли, без перерыва в лечении, СОД составляет 50 Гр в комбинации с фторпиримидинами. При условии выполнения операции в референсном центре и подтверждении в морфологическом заключении удовлетворительного/высокого качества мезоректумэктомии возможно отказаться от проведения послеоперационной химиолучевой терапии. При выявлении поражения регионарных лимфатических узлов также проводится адъюватная химиотерапия.

- При локализованном и местнораспространенном раке прямой кишки II - III стадий (T_1-2N_1-2M₀, T_3-4N_0-2M₀, T₂N₀M₀ при нижнеампулярной локализации опухоли) рекомендуется проведение предоперационной лучевой/химиолучевой терапии и последующего радикального хирургического лечения в объеме тотальной или парциальной мезоректумэктомии [26, 51].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии: При локализации опухоли в среднеампулярном отделе и отсутствии вовлечения циркулярных краев резекции (на основании данных МРТ) возможны два варианта предоперационной терапии:

1) курс дистанционной конформной лучевой терапии. РОД на первичную опухоль и зону регионарного метастазирования 5 Гр, 5 фракций до СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с последующим хирургическим лечением в течение 3 дней; допустимо увеличение временного интервала перед операцией до 4 - 6 недель;

2) курс дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами. Лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования. СОД 50 - 54 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ (см. раздел 4.3). Хирургическое вмешательство планируется через 6 - 8 недель после окончания курса химиолучевой терапии.

3) в условиях специализированных клиник у пациентов локализацией опухоли в средневерхнеампулярном отделе прямой кишки с поражением <= 3 лимфатических узлов по данным МРТ размерами менее 10 мм и невовлеченнной мезоректальной фасцией допустимо выполнение хирургического лечения без предоперационной лучевой/химиолучевой терапии.

При подозрении на вовлечение потенциальных циркулярных краев резекции по данным предоперационного обследования (МРТ) или низко расположенных опухолях, показан курс дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами. Лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ. Хирургическое вмешательство планируется через 6 - 8 недель после окончания курса химиолучевой терапии. У пациентов старческого возраста с тяжелыми сопутствующими заболеваниями допустимо проведение дистанционной конформной лучевой терапии РОД 5 Гр, СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с пролонгированным интервалом (6 - 10 недель) до оценки эффекта и решения вопроса о проведении хирургического вмешательства. В случаях предоперационного химиолучевого лечения, назначение адъювантной химиотерапии основано на результатах патоморфологического исследования. При ypT_3-4N₀ или ypT_1-4N⁺ проводится адъювантная химиотерапия по схеме XELOX или FOLFOX, суммарно до 6 месяцев терапия (включая и длительность предоперационного лечения). При ypT_1-2N₀ проводится адъювантная химиотерапия фторпиримидинами в монорежиме (в случае отсутствия высокого уровня микросателлитной нестабильности в опухоли). При ypT₀N₀ адъювантная химиотерапия не проводится. При pT_1-3N_1-2 в случае, если лучевая терапия не была проведена до операции, она проводится после хирургического вмешательства (курс дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами). Лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ в самостоятельном виде (при pT₃N₀), на фоне приема капецитабина и введений фторурацила. Адъювантная химиотерапия в таком случае назначается по рекомендациям лечения рака ободочной кишки. При условии выполнения операции в референсном центре и подтверждении в морфологическом заключении удовлетворительного/высокого качества мезоректумэктомии возможно отказаться от проведения послеоперационной химиолучевой терапии.

- При нерезектабельном раке прямой кишки (T₄N_0-2M₀) рекомендуется проведение мелкофракционной дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и последующей повторной оценкой резектабельности в условиях специализированных учреждений [21, 26, 52].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии: Вколоченные неподвижные опухоли, врастающие в окружающие органы и ткани, когда исходная возможность выполнения резекции в объеме R0 сомнительна. Лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль. При технической доступности использования линейных ускорителей в режиме многопольного облучения с защитой окружающих тканей IMRT, VMAT СОД может быть увеличена до 58 Гр. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ. При отсутствии осложнений 3 - 4 степени возможно дополнительное проведение химиотерапии по схеме CapOX во время интервала до хирургического лечения. Через 10 - 12 недель после окончания курса химиолучевой терапии повторно выполняется МРТ малого таза, оценивается операбельность опухоли. Если резектабельности опухоли не достигнуто допустимо назначение полихимиотерапии в режиме Capox 4 - 6 курсов с последующей МРТ малого таза для оценки эффекта. В случае осложненного течения со стороны первичной опухоли (кровотечение, непроходимость, наличие связанных с опухолью свищей), перед химиолучевой терапией необходимо рассмотреть вопрос о колостомии/стентировании прямой кишки, как альтернативы паллиативной резекции прямой кишки. Дальнейшие варианты лечения включают попытку радикального хирургического лечения, паллиативное хирургическое лечение, паллиативную лекарственную терапию. У пациентов старческого возраста с тяжелыми сопутствующими заболеваниями допустимо проведение дистанционной конформной лучевой терапии РОД 5 Гр, СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с пролонгированным интервалом (6 - 10 недель) до оценки эффекта и решения вопроса о проведении хирургического вмешательства. С целью увеличения шанса резектабельности после химиолучевой терапии возможно проведение системной химиотерапии.

- При генерализованном раке прямой кишки с резектабельными/потенциально резектабельными синхронными метастазами в печень или легкие (M1a) рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство в объеме R0, как только метастазы станут резектабельными [53 - 55].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии: При исходной возможности выполнения R0 резекции метастазов рака прямой кишки в печень или легкие, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проведение хирургического лечения в объеме R0 может обеспечить 5-летнюю выживаемость у 30 - 50% пациентов. Все больные с изолированным метастатическим поражением печени/легких на долечебном этапе должны обсуждаться совместно с торакальными хирургами/хирургами-гепатологами.

Хирургическое вмешательство в объеме R0 необходимо выполнять, как только метастазы станут резектабельными. Пролонгация химиотерапии может приводить к повышению частоты токсических поражений печени, а также к "исчезновению" части метастазов, что затрудняет их идентификацию хирургом во время резекции. Радиочастотная аблация (РЧА) метастазов в печень или стереотаксическое лучевое воздействие может применяться как дополнение к резекции для достижения радикальности вмешательства, так и самостоятельно при невозможности хирургического лечения. Добавление моноклональных антител к химиотерапии не показано при резектабельных метастазах, так как может ухудшать отдаленные результаты. В то же время при потенциально резектабельных очагах, когда в случае объективного ответа есть шанс выполнить R0/R1 резекцию, их применение оправдано). При близком расположении метастатических очагов в печени к магистральным структурам, высоком риске их прогрессирования и перехода в нерезектабельное состояние на первом этапе лечения, по решению консилиума, возможно хирургическое вмешательство на печени (при условии отсутствия симптомов со стороны первичной опухоли). Для остальных пациентов тактика лечения зависит от исходной стадии cTN.

a. cT_1-2N₀ - показано проведение системной химиотерапии двойными комбинациями (FOLFOX/XELOX). После 4 - 6 курсов лечения выполняется одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли. Альтернативой может являться проведение хирургического этапа лечения (удаление метастазов и первичной опухоли). В дальнейшем, при pT_1-2N₀ проводится адъювантная химиотерапия двойными комбинациями, с включением фторпиримидинов и оксалиплатина** (FOLFOX, XELOX) до общей продолжительности 6 месяцев.

b. cT1-3N1-2. При опухолях, расположенных в средне- и верхнеампулярном отделах (6 - 15 см) на первом этапе возможно применение следующих подходов:

а) предоперационной лучевой терапии в самостоятельном варианте (дистанционная конформная лучевая терапия РОД на первичную опухоль и зону регионарного метастазирования 5 Гр, 5 фракций до СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с последующей химиотерапией двойными комбинациями на протяжении 3 месяцев. Далее проводится контрольное обследование и хирургическое лечение.

б) химиолучевой терапии (дистанционная конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль). Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ на фоне монохимиотерапии фторпиримидинами. При отсутствии осложнений 3 - 4 степени в дальнейшем проводится химиотерапия двойными комбинациями на протяжении 3 месяцев. Далее проводится контрольное обследование и хирургическое лечение.

в) при высокорасположенных опухолях cT_1-2 или T₃ с инвазией не более 5 мм и единичных N⁺ можно отказаться от проведения лучевой терапии, ограничившись химиотерапией (до операции проводится 4 - 6 курсов лечения двойными комбинациями (FOLFOX, XELOX).

После завершения предоперационной терапии одновременно или последовательно с удалением первичной опухоли проводится хирургическое удаление метастазов. Решение о проведении симультанной операции должно приниматься консилиумом с участием хирурга-онкопроктолога, хирурга-гепатолога или торакального хирурга, терапевта, анестезиолога, реаниматолога. В дальнейшем проводится адъювантная химиотерапия двойными комбинациями, с включением фторпиримидинов и оксалиплатина** (FOLFOX, XELOX) до общей продолжительности 6 месяцев.

c. При низко расположенных (ниже 5 см) опухолях обязательно включение в план лечения дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами. Лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ (см. раздел 3.2). Хирургическое лечение проводится не ранее 8 недель после завершения химиолучевой терапии. При отсутствии осложнений 3 - 4 степени возможно дополнительное проведение химиотерапии двойными комбинациями во время интервала до хирургического лечения. Возможно начало терапии и с химиотерапии двойными комбинациями для контроля отдаленных метастазов (проводится 4 - 6 курсов лечения двойными комбинациями (FOLFOX, XELOX), а лучевую терапию провести после нее. После завершения предоперационной терапии одновременно или последовательно с удалением первичной опухоли проводится хирургическое удаление метастазов. В дальнейшем проводится адъювантная химиотерапия двойными комбинациями, с включением фторпиримидинов и оксалиплатина** (FOLFOX, XELOX) до общей продолжительности 6 месяцев.

d. cT₄ - показано проведение пролонгированной дистанционной конформной лучевой терапии РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования, СОД 54 - 60 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ на фоне химиотерапии фторпиримидинами. Возможно начало терапии и с химиотерапии двойными комбинациями для контроля отдаленных метастазов, продолжив химиолучевую терапию после. В случае эффекта со стороны первичной опухоли показано, в зависимости от состояния больного и объема вмешательства, симультанное или последовательное хирургическое вмешательство. В случае осложненного течения со стороны первичной опухоли (кровотечение, непроходимость, наличие связанных с опухолью свищей), перед химиолучевой терапией необходимо рассмотреть вопрос о колостомии/стентировании прямой кишки, как альтернативы паллиативной резекции прямой кишки. У пациентов старческого возраста с тяжелыми сопутствующими заболеваниями допустимо проведение дистанционной конформной лучевой терапии РОД 5 Гр, СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с пролонгированным интервалом (6 - 10 недель) до оценки эффекта и решения вопроса о проведении хирургического вмешательства.

- При генерализованном раке прямой кишки с нерезектабельными синхронными метастазами рекомендуется проведение максимально эффективной химиотерапии, задачей которой является достижение объективного эффекта и перевод нерезектабельных метастазов в резектабельные. [38, 63]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии: Показано применение двойных комбинаций (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI). В случае отсутствия мутации RAS возможно добавление к режимам химиотерапии FOLFIRI или FOLFOX (но не XELOX или FLOX) анти-EGFR моноклональных антител, что позволяет увеличить частоту выполнения R0-резекций печени. Альтернативой является добавление бевацизумаба** к любому двойному режиму химиотерапии (вне зависимости от мутации RAS), что повышает частоту выраженного лекарственного патоморфоза по сравнению с одной химиотерапией. Другой возможной опцией повышения резектабельности является применение "тройной" комбинации FOLFOXIRI, к которой возможно добавление МКА, однако более высокая токсичность режима требует осторожности при его назначении. Внутриартериальная химиотерапия остается экспериментальным методом и не рекомендуется к рутинному применению в первой линии терапии. Различные методы эмболизации печеночной артерии, внутриартериальная химиотерапия могут применяться у отдельных пациентов с изолированным или преобладающим метастатическим поражением печени при исчерпанности возможностей системной терапии. Больные, у которых ответ на лечение недостаточен для перевода опухоли в резектабельное состояние, подлежат паллиативному лекарственному лечению. Вопрос об удалении первичной опухоли решается индивидуально с учетом риска развития связанных с ней осложнений. При условии хорошего ответа на проводимую терапию проводится повторная оценка резектабельности метастатических очагов.

- Рекомендуется всех больных с изолированным метастатическим поражением печени/легких на долечебном этапе обсуждать совместно с торакальными хирургами/хирургами-гепатологами. [38, 64]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa)

Комментарии: Тактика лечения зависит от исходной резектабельности метастатических очагов. Наилучших результатов возможно добиться при достижении края резекции не менее 1 см [22]. Операцию в объеме R0 необходимо выполнять, как только метастазы станут резектабельными. Пролонгация химиотерапии может приводить к повышению частоты токсических поражений печени, а также к "исчезновению" части метастазов, что затрудняет их идентификацию хирургом во время резекции. При наличии симптомной первичной опухоли (угрозе кишечной непроходимости/кровотечения) на первом этапе проводится хирургическое удаление первичной опухоли с лимфодиссекцией. Радиочастотная аблация метастазов в печень или стереотаксическое лучевое воздействие может стать как дополнением к резекции печени для достижения радикальности вмешательства, так и самостоятельным методом при невозможности хирургического лечения [23]. Внутриартериальная химиотерапия остается экспериментальным методом и не рекомендована к рутинному применению в первой линии терапии.

- При метахронных резектабельных или потенциально резектабельных метастазах рака прямой кишки в печень или легкие рекомендуется проведение хирургического лечения с послеоперационной химиотерапией двойными (FOLFOX, XELOX) комбинациями препаратов. [38, 65]

Уровень убедительности рекомендаций - II (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии: При исходной возможности выполнения R0 резекции метастазов рака прямой кишки в печень или легкие, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проведение хирургического лечения в объеме R0 может обеспечить 5-летнюю выживаемость у 30 - 50% пациентов. Альтернативой данному подходу является проведение периоперационной (около 3 мес. терапии FOLFOX или XELOX до резекции печени и столько же после нее) химиотерапии. При распространенном опухолевом процессе в печени, делающем невозможным/сомнительным выполнение R0-резекции, показано проведение максимально активной терапии для перевода этих метастазов в резектабельные. Обычно применяют двойные комбинации химиопрепаратов (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI) с возможным добавлением (принципы лечения указаны выше) МКА.

- При исходно резектабельных метастатических очагах после успешного проведения R0 или R1 резекции рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии. [38, 65]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии: альтернативой немедленному хирургическому лечению является проведение периоперационной системной химиотерапии (FOLFOX, XELOX). После 4 - 6 циклов выполняется одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли, а после операции продолжается проводимая ранее химиотерапия до суммарной продолжительности 6 месяцев. Добавление моноклональных антител к химиотерапии при резектабельных метастазах в печень не показано, так как может ухудшать отдаленные результаты.

- При потенциально резектабельных синхронных и метахронных метастатических очагах рекомендуется проведение максимально активной химиотерапии, задачи которой - достижение объективного эффекта и перевод нерезектабельных метастазов в резектабельные (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI). [38, 66].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

- При потенциально резектабельных метастатических очагах в случае отсутствия мутации RAS (мутация в гене BRAF при раке прямой кишки - явление казуистическое) рекомендуется добавление к режимам химиотерапии FOLFIRI или FOLFOX анти-EGFR МКА (цетуксимаб** или панитумумаб**) либо бевацизумаба**. [38, 67]

Уровень убедительности рекомендаций - II (уровень достоверности доказательств - IIb)

- При потенциально резектабельных метастатических очагах при наличии мутации RAS рекомендовано добавление бевацизумаба** к любому из указанных выше режимов химиотерапии. Другой возможной опцией повышения резектабельности является применение "тройной" комбинации FOLFOXIRI, к которой возможно добавление МКА [24, 25]. После 4 - 6 циклов выполняется повторная оценка резектабельности, при отсутствии прогрессирования одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли. Далее - адъювантная химиотерапия по программе FOLFOX или XELOX до суммарной продолжительности 6 мес. (с учетом предоперационной химиотерапии). В случае прогрессирования/невозможности удаления метастатических очагов лечение проводится по принципам, указанным в пункте лечения больных с нерезектабельными метастазами. [38]

Комментарии: В случае назначения таргетных препаратов, после перевода метастазов в операбельное состояние и выполнения R0-резекции метастатических очагов, проводится химиотерапия до суммарной продолжительности 6 месяцев. Анти-EGFR антитела, бевацизумаб** и иринотекан** следует в послеоперационном периоде отменить. При R1 резекции - возможно продолжение предоперационной комбинации химиопрепаратов и МКА до суммарной продолжительности 6 месяцев [38, 68, 69].

Уровень убедительности рекомендаций - I (уровень достоверности доказательств - Ib)

- При функционально неоперабельном раке прямой кишки (на фоне тяжелой сопутствующей патологии) рекомендуется проведение паллиативного лекарственного лечения либо симптоматической терапии. Возможно стентирование опухоли или формировании разгрузочной кишечной стомы.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарии: Риск проведения операции превышает риск, связанный с прогрессированием онкологического заболевания. Решение о наличии противопоказаний к хирургическому лечению может приниматься только на консилиуме с участием хирурга, терапевта, анестезиолога, реаниматолога. Больные данной группы подлежат паллиативному лекарственному лечению либо симптоматической терапии. Возможно стентирование опухоли или формировании разгрузочной кишечной стомы.

- При рецидиве рака прямой кишки рекомендовано проведение предоперационной дистанционной конформной лучевой терапии РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования, СОД 54 - 58 Гр на зону рецидива (в случае, если лучевая терапия не проводилась ранее), затем рассмотреть возможность повторного хирургического лечения, при невозможности проведения повторного хирургического лечения рекомендована системная химиотерапия. [26]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии: Даже если пациенту ранее проводилась лучевая терапия, необходимо рассмотреть вопрос о возможности дополнительного облучения или локального стереотаксического лучевого воздействия. Операцию выполняют через 10 - 12 недель после химиолучевой терапии. В случае невозможности проведения лучевой терапии и выполнения хирургического вмешательства проводят паллиативную химиотерапию.

Выбор лечебной тактики осуществляется на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга-проктолога, гепатохирурга, лучевого терапевта и химиотерапевта, на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания.