3.4 Паллиативная химиотерапия

- Рекомендуется в качестве первой линии терапии у пациентов с малосимптомным процессом (статус ECOG 0 - 1) в отдельных случаях, возможно, назначать монотерапию (табл. 2) фторпиримидинами. При прогрессировании заболевания к режиму рекомендуется добавление оксалиплатина**, а в качестве третьей линии - иринотекан** и фторпиримидины [35 - 37].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

- Большему числу пациентов рекомендуются к применению и другие возможные варианты первой линии химиотерапии в виде двойных комбинации препаратов (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI) на протяжении не менее 3 - 4 месяцев с последующей возможной поддерживающей терапией фторпиримидинами [38, 70].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии: оксалиплатин** в монотерапии малоэффективен и должен применяться в комбинации с фторпиримидинами. При прогрессировании после ранее достигнутого эффекта необходимо рассмотреть вопрос о повторном применении ранее эффективного режима.

- У пациентов с клинически значимыми симптомами заболевания (ECOG 1 - 2) с обширной диссеминацией рекомендуется использование в первой линии двойных комбинаций препаратов (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI) на протяжении не менее 3 - 4 месяцев с последующей возможной поддерживающей терапией фторпиримидинами [38, 70].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

Комментарии: в случае прогрессирования опухолевого процесса после первой линии терапии, вторая линия может быть назначена пациентам с удовлетворительным общим статусом (ECOG <= 2). При рефрактерности к режиму FOLFOX (XELOX) в качестве второй линии обычно назначают режим FOLFIRI или монотерапию иринотеканом**, при рефрактерности к иринотекану** в 1 линии в режиме FOLFIRI - FOLFOX/XELOX (табл. 3; 4) [39]. В случае химиорезистентной опухоли (прогрессирование заболевания в процессе или ближайшее время после окончания терапии с включением иринотекана**, оксалиплатина** и фторпиримидинов) проведение дальнейшей химиотерапии не показано.

- Ослабленным пациентам с ECOG > 2 рекомендуется малотоксичная монохимиотерапия фторпиримидинами или симптоматическая терапия [38].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

- Рекомендуется к вышеперечисленным режимам добавление МКА (бевацизумаб**, цетуксимаб** или панитумумаб**, что увеличивает продолжительность жизни [40]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии: в монотерапии бевацизумаб** малоэффективен. Рекомендуется продолжение терапии бевацизумабом** с фторпиримидинами до прогрессирования заболевания. В случае дальнейшего прогрессирования возможно продолжение бевацизумаба** со сменой режима. На сегодняшний день неизвестны клинические или молекулярные факторы, предсказывающие эффективность бевацизумаба**. Наибольшую активность бевацизумаб** демонстрирует в первой и во второй линиях терапии; добавление бевацизумаба** к режимам на основе оксалиплатина** или иринотекана** во второй линии лечения достоверно увеличивает продолжительность жизни. Во второй линии терапии возможно применение другого антиангиогенного моноклонального антитела - афлиберцепта**. В отличие от бевацизумаба** моноклональные анти-EGFR антитела (цетуксимаб** и панитумумаб**) активны как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, но лишь у пациентов с отсутствием мутации RAS (мутация в гене BRAF при раке прямой кишки - явление казуистическое). Анти-EGFR антитела не должны применяться с капецитабином**, режимами FLOX, XELOX. Самостоятельная активность цетуксимаба** и панитумумаба** позволяет рекомендовать их в монотерапии у пациентов в третьей - четвертой линии. Совместное применение бевацизумаба** и анти-EGFR антител ухудшает результаты лечения и не рекомендуется.

Задачи паллиативной химиотерапии - увеличение продолжительности жизни, уменьшение симптомов болезни и улучшение качества жизни. Пациенты, получившие все три активных химиопрепарата (иринотекан**, оксалиплатин** и фторпиримидины), имеют достоверно большую продолжительность жизни. При этом не важно, за сколько линий терапии это удается реализовать. До сих пор четко не ясна оптимальная продолжительность первой линии терапии. Возможные варианты:

1) непрерывная терапия до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности;

2) проведение лечения на протяжении не менее полугода с последующим наблюдением;

3) применение двойной комбинации в течение не менее 3 - 4 мес. с последующей поддержкой фторпиримидинами (стратегия "поддерживающей" терапии имеет преимущества перед полным прекращением лечения). В случае применения комбинации химиотерапии с бевацизумабом**, поддерживающая терапия бевацизумабом** + фторпиримидины должна проводиться до появления признаков прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. При использовании комбинации химиотерапии с анти-EGFR антителами также рекомендуется поддерживающая монотерапия антителами до прогрессирования заболевания [25].

У пациентов с прогрессированием на оксалиплатине**, иринотекане** и фторпиримидинах, бевацизумабе** и анти-EGFR антител (по показаниям), возможно назначение препарата регорафениба**. В случае низкого функционального статуса у пациента начальная доза регорафениба** может быть снижена на 1 курсе.