Способы расчета предельного содержания растворителей класса 2 в лекарственном средстве

74. Для установления предельного содержания растворителей класса 2 применяются следующие способы расчета:

способ 1. Используются допустимые нормы концентрации (в ppm) (таблица 6), которые были рассчитаны по следующей формуле (исходя из предположения, что суточное потребление лекарственного препарата составляет 10 г):

Эти допустимые нормы остаточных растворителей рассматриваются как приемлемые для активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов. Поэтому этот способ допускается применять, если суточная доза неизвестна или не установлена. Если содержание остаточных растворителей во вспомогательных веществах и активных фармацевтических субстанциях, входящих в состав лекарственного препарата, не превышает допустимую норму, установленную с использованием способа 1, то допускается использование этих компонентов в любой пропорции. Если суточная доза лекарственного средства не превышает 10 г, то дальнейшие расчеты не требуются. Определение предельного содержания остаточных растворителей в лекарственных препаратах, которые принимаются в дозах, превышающих 10 г, должно проводиться с использованием способа 2;

способ 2. Применяется в случае, когда нет необходимости, чтобы содержание остаточных растворителей в каждом компоненте лекарственного препарата соответствовало допустимым нормам, рассчитанным с использованием способа 1. При применении этого способа необходимо определить предельный уровень содержания остаточного растворителя в лекарственном препарате по формуле, указанной в настоящем пункте, используя допустимый показатель суточного воздействия (мг/сут), приведенный в таблице 6, и известное значение максимальной суточной дозы лекарственного препарата. Такие допустимые нормы являются приемлемыми при условии, что показано снижение содержания остаточного растворителя до минимума, который достигается практически. Допустимые нормы должны быть реализуемы с точки зрения необходимой аналитической точности, производственных возможностей, рутинных изменений производственного процесса, а также должны отвечать современным производственным стандартам.

Способ 2 предусматривает суммирование количества остаточного растворителя, присутствующего в каждом компоненте лекарственного препарата. Суммарное содержание растворителя в сутки должно быть меньше допустимого суточного воздействия.

В пунктах 75 и 76 настоящих Требований рассмотрено на примерах использование способов 1 и 2 для расчета предельного содержания ацетонитрила в лекарственном препарате.

75. Пример 1. Допустимое суточное воздействие для ацетонитрила составляет - 4,1 мг/сут. Таким образом, его допустимая норма с использованием способа 1 составляет 410 ppm. Максимально потребляемая масса лекарственного препарата в сутки составляет 5,0 г. Лекарственный препарат содержит два вспомогательных вещества. Состав лекарственного препарата и расчетное предельное содержание ацетонитрила приведены в таблице 3.

Таблица 3

Состав

лекарственного средства и расчетное предельное

содержание ацетонитрила

Концентрация ацетонитрила во вспомогательном веществе 1 не превышает допустимую норму, установленную способом 1, указанным в пункте 74, но его концентрация в активной фармацевтической субстанции, вспомогательном веществе 2 и в лекарственном препарате не отвечает установленной норме. Поскольку содержание ацетонитрила в лекарственном препарате установленное с использованием способа 2, не превышает допустимую суточную норму 4,1 мг/сут, следует сделать заключение, что содержание остаточного растворителя в лекарственном препарате соответствует настоящим Требованиям.

76. Пример 2. Максимально потребляемая масса лекарственного препарата в сутки составляет 5,0 г. Лекарственный препарат содержит два вспомогательных вещества. Состав лекарственного препарата и расчетное предельное содержание ацетонитрила приведены в таблице 4.

Таблица 4

Состав

лекарственного препарата и расчетное предельное

содержание ацетонитрила

В данном примере концентрация ацетонитрила в лекарственном препарате не превышает допустимую норму установленную как с использованием способа 1, так и с использованием способа 2. Производителю необходимо провести испытания лекарственного препарата, чтобы определить, снижает ли процесс производства содержание ацетонитрила. Если же содержание ацетонитрила не уменьшается в процессе производства до допустимой нормы, производителю необходимо принять меры для уменьшения концентрации ацетонитрила в лекарственном препарате. Если предпринятые меры не позволяют снизить содержание остаточного растворителя, то в исключительных случаях производитель может подготовить отчет о принятых мерах, направленных на уменьшение содержания растворителя до допустимой нормы, и провести анализ соотношения "польза - риск", для получения разрешения на регистрацию лекарственного препарата, имеющего более высокое содержание остаточного растворителя.