3.1.11. Лечение паркинсонизма при мультисистемных дегенерациях

Лечение различных проявлений при мультисистемных дегенерациях и при вторичном паркинсонизме изучена недостаточно. Общим является то, что для уменьшения выраженности двигательных симптомов рекомендуется использовать только препараты допа и ее производные. Однако, в отличие от болезни Паркинсона при прогрессирующем надъядерном параличе (ПНП), мультисистемной атрофии (МСА) и деменции с тельцами Леви (ДТЛ) назначение дофаминергических средств должно проводится более осторожно в связи с более высоким риском побочных эффектов, при меньшей ожидаемой пользе. Кроме того, при мультисистемных дегенерациях уже с самого дебюта заболевания двигательные симптомы комбинируются с немоторными проявлениями, которые влияют на течение болезни, определяют особенности подбора противопаркинсонических препаратов, а также необходимость симптоматической терапии.

- Рекомендуется применение препаратов допа и ее производных у пациентов с ПНП для коррекции двигательных нарушений [455].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Несмотря на то, что отсутствие эффекта допа и ее производных является одним из критериев ПНП, положительный ответ на препараты допа и ее производные в дозе 1500 мг в сутки отмечается у 25 - 38% пациентов. Клинический отклик варьирует в зависимости от формы ПНП и максимален при паркинсоническом подтипе с легкими и умеренными проявлениями двигательного дефицита. Однако окончательных рекомендаций по дозе, кратности приема и продолжительности нет - все определяется лечащим врачом в зависимости от переносимости, побочных эффектов и отмечаемого клинического эффекта [455].

- Не рекомендуется применение моноаминоксидазы (тип B) ингибитор у пациентов с ПНП в связи с недоказанной эффективностью [457].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Не рекомендуется применение АДР и другие дофаминергические средства (ингибитор КОМТ) у пациентов с ПНП в связи с недоказанной эффективностью [456].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: По результатам единичных плацебоконтролируемых исследований не удалось получить убедительных доказательств клинической эффективности разагилина при МСА и ПНП [456, 457].

- Рекомендуется применение с осторожностью ИХЭ у пациентов с ПНП для уменьшения выраженности когнитивных нарушений [458 - 461].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: При ПНП отмечается значимое снижение активности холинергических систем, которое коррелирует как с моторными, так и с немоторными проявлениями заболевания. В единственном плацебоконтролируемом исследовании донепезила 10 мг в сутки, а также по данным открытого исследования показано уменьшение выраженности когнитивных расстройств на фоне терапии [462]. Однако, возможное ухудшение двигательных симптомов требует осторожности в применении и тщательного отбора пациентов.

- Рекомендуется применение препаратов допа и ее производных у пациентов с кортикобазальной дегенерацией для коррекции симптомов паркинсонизма [463 - 466].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Данные об эффективности препаратов допа и ее производных для коррекции двигательных нарушений при КБД очень неоднозначны. Однако, в связи с умеренным положительным эффектом, показанным в ряде работ, и отсутствием альтернативных терапевтических стратегий для уменьшения синдрома паркинсонизма при КБД препараты допа и ее производные должны быть рекомендованы всем пациентам. Доза допа и ее производные при КБД выше, чем для терапии болезни Паркинсона и может быть достаточно быстро увеличена до 1500 мг в сутки. Для оценки возможной клинической пользы, прежде чем отменять препарат в связи с отсутствием эффекта, рекомендована пробная терапия в дозе не менее 1000 мг в течение 2 месяцев. Большие дозы могут применяться достаточно спокойно в связи с низким риском побочных эффектов в виде моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий [463 - 465].

- Рекомендуется введение ботулинического токсина тип А** у пациентов с КБД для коррекции дистонии при спастичности в конечностях и контрактур [466, 467, 753].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: В связи с комбинацией паркинсонизма, дистонии, пирамидной недостаточности у пациентов с КБД часто отмечается выраженная деформация верхней конечности с формированием контрактур. При значимом влиянии этих изменений на мобильность и возможности использования руки в повседневной жизни возможно использование ботулинического токсина тип А** в соответствии с протоколами принятыми для лечения фокальных дистоний. Доза и кратность инъекций подбирается индивидуально в зависимости от тяжести и выраженности дефекта, а также вовлеченных мышц [466, 467].

- Рекомендуется применение транскраниальная магнитная стимуляция (ТКМС) у пациентов с КБД в качестве дополнительной немедикаментозной терапии [468 - 470].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Наиболее изучена возможность дополнительной стимуляции теменной коры. В ряде исследований использовался плацебоконтролируемый дизайн, но с ограниченным количеством включенных пациентов. Для более убедительных рекомендаций необходимы более крупные исследования с более репрезентативной выборкой и созданием единого одобренного протокола проведения ТКМС [468 - 470].

- Рекомендуется применение препаратов допа и ее производных у пациентов с мультисистемной атрофией для уменьшения выраженности паркинсонизма [471, 472].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Препараты допы и ее производные могут быть эффективны у 30 - 40% пациентов с МСА, однако длительный положительный эффект (более 2 лет), сохраняется только у 13% пациентов. Дозировка подбирается индивидуально в зависимости от переносимости, выраженности двигательных. Немоторных проявлений. При низком риске осложнений (флуктуаций и дискинезий) доза допа и ее производные может быть достаточно быстро увеличена до высоких доз в 1500 мг в сутки. Решение о неэффективности терапии следует принимать только после трехмесячного приема допа и ее производные в дозе не менее 1 грамма. Однако, при использовании больших доз необходим тщательный контроль за ортостатической гипотензией, которая может значительно ухудшиться. Имеются данные о возможной эффективности разагилина 1 мг в сутки у пациентов с МСА, однако исследования ограничены единственным плацебоконтролируемым исследованием, что не позволяет сделать окончательных выводов [473 - 475].

- Не рекомендуется применение АДР и амантадина** у пациентов с МСА в связи с недоказанной эффективностью и высоким риском побочных эффектов [476, 477].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Не проведено ни одного систематизированного исследования по эффективности АДР. Ретроспективная оценка демонстрирует улучшение не более чем у 10% пациентов с высоким риском осложнений в виде усугубления ортостатической гипотензии. Единственное плацебо-контролируемое исследование амантадина** не показало улучшений, а по ретроспективной оценке на терапию среагировали не более 15% пациентов, что также не позволяет рекомендовать эту группу препаратов для коррекции паркинсонизма у пациентов с МСА [476].

- Рекомендуется применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у пациентов с МСА для уменьшения выраженности аффективных нарушений [478 - 481].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: По данным постмортальных исследований у пациентов с МСА отмечается снижение численности серотонинергических нейронов, что коррелирует с развитием дыхательных и других нарушений при МСА. В плацебоконтролируемом исследовании показано уменьшение двигательных нарушений при назначении пароксетина**. Несмотря на то, что данных о возможности коррекции двигательных симптомов и дыхательных нарушений на фоне применения СИОЗС недостаточно, препараты могут быть рекомендованы для коррекции аффективных расстройств, учитывая, что значимая депрессия и тревога отмечается у 70% пациентов [481]. Учитывая сопутствующую ортостатическую гипотензию, препаратом выбора могут быть другие антидепрессанты (венлафаксин). Не рекомендуется прием трициклических антидепрессантов в связи с холинолитическими побочными эффектами и риском усугубления дыхательных нарушений и вегетативной недостаточности (как ортостатической гипотензии, так и нарушений мочеиспускания).

- Рекомендуется применение немедикаментозных методов у пациентов с МСА для коррекции двигательных нарушений [482 - 484].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Эрготерапия терапия и физическая реабилитация являются безопасными, практически лишенными побочных эффектов методами улучшения качества жизни пациентов. В контролируемом исследовании показана возможность уменьшения выраженности проявления МСА при применении эрготерапии, что позволяет рекомендовать ее всем пациентам с данным заболеванием [482].

- Рекомендуется применение #флудрокортизона** (0,1 - 0,5 мг в сутки) у пациентов с МСА для коррекции ортостатической гипотензии [485 - 488, 530 - 531, 744].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Для коррекции ортостатической гипотензии при МСА, как и при других формах синуклеинопатий, таких как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви, может быть рекомендован прием #флудрокортизона** с дозы 0,1 мг через день, до дозы 0,5 мг в сутки [487]. Препарат рекомендован к применению совместно с другими минеральными веществами (препаратами калия). При применении минералокортикоидов важен контроль гипертензии в положении лежа (!), которая является наиболее встречаемым и значимым побочным эффектом приема препарата.

- Рекомендуется применение #мирабегрона у пациентов с МСА для коррекции нарушений мочеиспускания [489 - 491, 745, 754].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Исследования мирабегрона в основном проводились на пациентах с болезнью Паркинсона, однако, учитывая общие механизмы развития вегетативной дисфункции при синуклеинопатиях эти данные могут быть экстраполированы на пациентов с МСА. Мирабегрон - селективный агонист b-3-адренорецепторов, способный расслаблять гладкую мускулатуру и корректировать как задержку мочеиспускания, так и гиперактивный мочевой пузырь. Применяется #мирабегрон 25 - 50 мг 1 раз в сутки [754]. На настоящий момент не проведено систематизированных исследований по эффективности антихолинергических средств, но они традиционно применяются согласно общим протоколам лечения пациентов с нейрогенным нарушением мочеиспускания. Все препараты для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи должны применяться строго под контролем объема остаточной мочи (!). В тяжелых случаях возможно рассмотреть применение ботулинического токсина тип А**, однако данные об его эффективности ограничены небольшим количеством наблюдений [492 - 495].

- Не рекомендуется нейрохирургическое лечение у пациентов с МСА в связи с недоказанной эффективности и риском побочных эффектов [496 - 498, 745].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Данные о возможности применения стимуляции подкорковых структур при МСА ограничены. По данным немногочисленных исследований клинический ответ на нейрохирургическое вмешательство практически отсутствует, что не позволяет рекомендовать данные подходы в терапии пациентов [496].

- Рекомендуется применение немедикаментозных методов коррекции (компрессионное белье/бинтование, коррекция водно-солевого режима, физическая активность) у пациентов с МСА для коррекции ортостатической гипотензии [499 - 501].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Коррекция ортостатической гипотензии важная задача терапии всех синуклеинопатий (МСА, ДТЛ), однако убедительной доказательной базы по эффективность того или иного метода нет. Однако, учитывая высокий риск падений у пациентов с ортостатической гипотензией, усиление слабости и нетолерантность к физической активности, всем пациентам обязательно должны проводиться мероприятия по уменьшению выраженности данного вегетативного нарушения. Безопасность немедикаментозных методов делает их средствами выбора, даже в отсутствии подтвержденной эффективности. [502, 503].

- Рекомендуется применение препаратов допа и ее производных у пациентов с ДТЛ для коррекции синдрома паркинсонизма [504 - 509].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Синдром паркинсонизма относится к одним из ключевых критериев ДТЛ. Примерно 30% пациентов дают хороший клинический отклик на назначение дофаминергической терапии. Учитывая психотические и когнитивные нарушений применение других противопаркинсонических препаратов противопоказано. По данным наблюдательных исследований допа и ее производные не ухудшает когнитивный статус, хорошо переносится пациентами и не способствует ухудшению сна [504, 505].

- Рекомендуется применение ИХЭ у пациентов с ДТЛ для коррекции когнитивных нарушений [510 - 515].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Снижение когнитивных функций при ДТЛ напрямую коррелирует со степенью холинергического дефицита, что подтверждается данными нейровизуализации. Поэтому холинергическая терапия может считаться базовой в лечении ДТЛ, а ИХЭ - препаратами выбора. Эффективность ИХЭ подтверждена в крупных мета-анализах, причем это касается влияния не только на когнитивные, но и на другие нейропсихиатрические расстройства [512]. По степени эффективности достоверных различий между ривастигмином**, галантамином** и донепезилом установлено не было. Количество нежелательных побочных эффектов в группах донепезила и галантамина** было сопоставимо с группой плацебо, что говорит об их хорошей переносимости и безопасности. По данным метаанализа при применении ривастигмина** отмечено достоверно большее количество нежелательных явлений, однако, это связано с включением в анализ различных лекарственных форм: капсул, раствора и трансдермальной терапевтической системы. Отмечено, что применение ривастигмина** в наиболее популярной в клинической практике форме в виде пластыря ассоциировано со значительно более низкой частотой нежелательных явлений, чем при использовании пероральных препаратов, что не позволяет считать различия по переносимости между 3 основными ИХЭ достоверными. Титрация ИХЭ должна осуществляться постепенно с начальных доз до достижения "целевой" эффективной дозы (Приложение А3). При недостаточном эффекте целевой дозы возможно увеличение ее до максимальной.

- Рекомендуется применение #мемантина** как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИХЭ у пациентов с ДТЛ для коррекции когнитивных нарушений в случае непереносимости или недостаточной эффективности ИХЭ рекомендуется назначение [516]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: ДТЛ не относится к зарегистрированным показаниям для #мемантина**, однако эффективность и безопасность #мемантина** у подобных пациентов доказана по результатам мета-анализов РКИ, хотя препарат и уступает по эффективности ИХЭ. У #мемантина** минимальное количество противопоказаний, а переносимость и безопасность сопоставима с плацебо, что делает его препаратом выбора в случае противопоказаний к назначению ИХЭ. Титрация должна осуществляться, начиная с 5 мг и увеличением на 5 мг 1 раз в 1 - 2 недели до достижения целевой дозы в 20 мг. Прием препарата продолжается до тех пор, пока польза от его применения преобладает над возможными рисками [516, 755].

- Рекомендуется применение ИХЭ у пациентов с ДТЛ в отсутствии противопоказаний для коррекции психотических нарушений [517 - 519].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: По результатам метаанализов ИХЭ достоверно уменьшают выраженность зрительных галлюцинаций и других психотических нарушений. Учитывая риски назначения нейролептической терапии ввиду гиперчувствительности к этой группе пациентов с ДТЛ, коррекция психотических нарушений должна всегда начинаться с назначения базисной противодементной терапии [517].

- Рекомендуется применение малых доз клозапина у пациентов с ДТЛ в острых ситуациях, сопровождающихся выраженным возбуждением, угрозой жизни и здоровья как самого пациента, так и окружающих; применение других атипичных или типичных антипсихотических средств не рекомендуется [520 - 524, 527, 529, 756].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Клозапин являются наиболее изученными антипсихотическим средством, применяемым при ДТЛ. Начинают терапию с самых минимальных доз: клозапин - стартовая доза 6,25 мг на ночь с постепенным увеличением при необходимости до 12,5 - 75 мг/сут (в виду угрозы агранулоцитоза рекомендуется контроль лейкоцитов раз в неделю в течение как минимум 6 месяцев) [520 - 524, 527, 529, 756].

Рекомендуется применение малых доз #кветиапина** у пациентов с ДТЛ в острых ситуациях, сопровождающихся выраженным возбуждением, угрозой жизни и здоровья как самого пациента, так и окружающих; применение других атипичных или типичных антипсихотических средств не рекомендуется [520 - 526, 528-529, 757].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: #Кветиапин** являются наиболее изученным антипсихотическим средством, применяемым при ДТЛ. Начинают терапию с самых минимальных доз: кветиапин** - с 12,5 мг на ночь с постепенным увеличением при необходимости до 25 - 200 мг/сут (может провоцировать артериальную гипотензию и требует контроля АД) [520 - 526, 528 - 529, 757].

- Рекомендуется начинать терапию у пациентов с ДТЛ с самых минимальных доз клозапина и кветиапина для коррекции психотических расстройств [520 - 529, 756-757].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Назначение антипсихотиков должно происходить только тогда, когда не удается добиться коррекции симптомов другими подходами (назначение ИХЭ, мемантина** и применение немедикаментозных методов). Вследствие гиперчувствительности к нейролептикам, назначение иных препаратов этой группы (помимо #кветиапина** и клозапина), прежде всего типичных антипсихотических средств, не рекомендуется, так как использование даже их малых доз чревато резким ухудшением с развитием состояния, сходного со злокачественным нейролептическим синдромом или акинетическим кризом (при ДТЛ аналогичное состояние может быть также спровоцировано отменой препарата допа и ее производные, наркозом или интеркуррентным заболеванием) [520 - 529, 756 - 757].

- Рекомендуется назначение #флудрокортизона** (0,1 - 0,3 мг/сут) у пациентов с МСА при неэффективности немедикаментозных методов для коррекции ортостатической гипотензии [530 - 531].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Не проведено ни одного исследования эффективности флудрокортизона у пациентов с ДТЛ. Однако некоторые положительные результаты, полученные у пациентов с болезнью Паркинсона, позволяют рекомендовать применение #флудрокортизона** для коррекции ортостатической гипотензии, но с низкой достоверностью рекомендаций. Прием необходимо начинать с дозы 0,05 мг через день с возможным увеличением до 0,1 - 0,3 мг в сутки под контролем артериального давления в положении лежа. При применении минералокортикоидов необходимо дополнительно назначать препараты калия. На протяжении всего периода терапии следует контролировать артериальное давление в положении лежа [530, 531].

- Рекомендуется применять троспия хлорид (15 мг 3 раза в сутки) или #мирабегрон (25 - 50 мг вечером) у пациентов с ДТЛ для коррекции проявлений гиперактивного мочевого пузыря (особенно никтурии) [531, 758].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Применение солифенацина**, оксибутинина, толтеродина способно ухудшить когнитивные нарушения за счет центрального холинолитического действия.

- Рекомендуется применение домперидона в дозе 10 мг 2 - 3 раза в день у пациентов с ДТЛ для коррекции гастропареза и нарушении перистальтики кишечника [531].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При назначении домперидона следует помнить о возможности удлинения интервала QT, что требует контроля ЭКГ у пациентов из группы риска (сопутствующие заболевания сердца, прием других лекарственных препаратов, способствующих удлинению QT) [549].

- Рекомендуется применение #клоназепама** у пациентов с ДТЛ для коррекции расстройства сна в фазу с быстрыми движения глаз [347, 532 - 534].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Нарушение поведение в фазу с быстрыми движениями глаз (совершение целенаправленных, имитирующих реальные, движений, сноговорение) достаточно часто требует медикаментозной коррекции, так как у 33 - 65% пациентов с ДТЛ могут отмечаться само-повреждения в момент ночного сна. #Клоназепам** должен назначаться пациентам с осторожностью, так как может способствовать ухудшению когнитивного статуса, увеличению риска падения. Рекомендовать 0,5 мг #клоназепама** на ночь можно только тем пациентом, у которых риск получить тяжелые травмы в момент фазы быстрого сна превышает риски ухудшить течение болезни [532 - 534].

- Рекомендуется применение мелатонина у пациентов с ДТЛ для коррекции расстройства сна в фазу с быстрыми движения глаз [347, 532 - 534].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: В качестве альтернативного метода, при противопоказаниях к применению клоназепама, можно использовать мелатонин 3 - 6 мг на ночь, однако его эффективность в коррекции парасомнии значительно уступает клоназепаму** [532 - 534]. В некоторых исследованиях показано положительное влияние ИХЭ на нарушение в фазу сна с быстрыми движениями глаз, однако данные ограничиваются серией наблюдений, что не позволяет сделать окончательные выводы. Назначение дофаминергических средств может способствовать ухудшению клинических проявлений парасомнического синдрома [535 - 538].