3. Токсический

Современное представление о патогенезе вирусного и аутоиммунного миокардита сформировано на основании экспериментальных данных. Фундаментальные экспериментальные исследования были выполнены на мышах. В качестве инфекционного агента использован вирус Коксаки типа B [6 - 9].

Jay W. Mason и соавт., предложили выделять в развитии миокардита три фазы. Деление на фазы не является догмой, в каждую из трех фаз может преобладать тот или иной патогенетический механизм развития заболевания (рис. 1) [10].

Рис. 1. Схема стадийности развития миокардита (J.W. Mason et al., 2003)

В первую фазу в результате проникновения вирусов путем эндоцитоза через специфические рецепторы внутрь КМЦ происходит активизация защитных механизмов, направленных на сдерживание попадания вирусов в другие, неповрежденные миоциты. Таким образом, проникнув в КМЦ вирусы реплицируются и вызывают миоцитолиз и активизацию синтеза микро-РНК, что в свою очередь приводит к апоптозу и некрозу [10]. В результате прямого цитопатического действия вирусов происходит выход внутриклеточных антигенов и активируется иммунная система. В итоге, развивается воспалительная клеточная инфильтрация (T-киллеры, макрофаги, нейтрофилы). Первая фаза заболевания завершается элиминацией вирусов при адекватном иммунном ответе или переходом во вторую - вторичное аутоиммунное повреждение КМЦ. Рис. 1. Схема стадийности развития миокардита (J.W. Mason et al., 2003)

Экспериментальная Коксаки-вирус индуцированная мышиная модель миокардита легла в основу данной схемы. В патогенезе вирусного воспалительного процесса в миокарде ключевую роль играет непосредственно повреждающее действие вируса, которое может вызвать развитие острых и/или хронических ответных аутоиммунных реакций с возможным последующим ремоделированием сердца [11].

В организм человека вирус Коксаки типа B проникает через желудочно-кишечный тракт или дыхательную систему. В период активной виремии РНК или ДНК кардиотропных вирусов взаимодействуют со специфическими рецепторами эндотелиальных клеток, прежде чем достигают кардиомиоцитов (КМЦ) [12, 13]. В дальнейшем вирусы проникают в КМЦ, взаимодействуя с коксаки-аденовирусным рецептором (КАР) на поверхности КМЦ [14 - 19]. КАР - это интегральный мембранный белок, который состоит из двух внеклеточных иммуноглобулиноподобных доменов [20 - 22]. КАР экспрессируется на высоком уровне в тканях головного мозга и сердца, достигая своего пика в перинатальном периоде, с последующим снижением общего уровня с возрастом [23]. В незрелом сердце КАР обнаружен на всей поверхности КМЦ, а во взрослом сердце, преимущественно во вставочных дисках КМЦ [24]. Основным рецептором для парвовируса B19 являются P-антиген группы крови, который присутствует на эритроцитах, эритробластах, мегакариоцитах, эндотелиальных клетках, а также клетках печени и сердца плода, и другие гликосфинголипиды, для герпеса 6 типа - CD 46 клетки [25]. P-антиген необходим для связывания, но недостаточен для проникновения парвовируса B19 в клетки [26]. Роль корецепторов выполняют альфа-5 бета 1-итегрин Ku 80 аутоантиген [27]. Метод гибридизации in situ показал, что геном PV19 локализован в эндотелии мелких интрамиокардиальных артерий сердца у больных ВКМП [28].

Вторая фаза аутоиммунного миокардиального повреждения имеет место в случае, если элиминация патогена не приводит к инактивации иммунного ответа, а напротив, сопровождается развитием аутоиммунных реакций вследствие нарушения аутотолерантности. Этот процесс реализуется через ряд механизмов: 1) выделение аутоантигенных белков вследствие некроза клеток, 2) поликлональная активация лимфоцитов, 3) активация T клеток вследствие действия ряда факторов, в том числе цитокинов, 3) феномен молекулярной мимикрии [29, 30].

Реализация аутоиммунного процесса происходит также при участии ряда гуморальных факторов, а именно иммуноглобулинов, компонентов комплемента и аутореактивных антител [31].

В третью фазу наблюдаются признаки выраженного ремоделирования миокарда. Цитокины также вносят существенный вклад в развитие ремоделирования миокарда. Они активируют матриксные металлопротеиназы, такие как желатиназы, коллагеназы и эластазы [32, 33] и способны активировать рецепторы апоптотической гибели КМЦ [34, 35].

Необходимо отметить, что четко разделить эти 3 фазы не представляется возможным. Многие процессы переплетены, взаимосвязаны и происходят синхронно [36].