1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В настоящее время МАЖБП рассматривается как мультифакторная патология, развивающаяся в результате сложного взаимодействия экологических, генетических и эпигенетических факторов [7].

Доказанные факторы риска развития МАЖБП представлены в таблице 1.

Таблица 1. Факторы риска развития МАЖБП в детском возрасте [5, 7]

Стеатоз печени, являющийся ключевым признаком МАЖБП, развивается в результате нарушенного баланса липидного гомеостаза печени вследствие:

1) избыточного поступления энергетических субстратов, преимущественно углеводов, жирных кислот и холестерина. К основным источникам свободных (неэстерифицированных) жирных кислот, поступающих в печень, относят их повышенное высвобождение из адипоцитов в результате липолиза (около 60%), конверсию углеводов в печени (липогенез de novo - 26%) и избыточное потребление жиров в пищу (14%) [8, 9];

2) дисфункция органелл гепатоцитов, участвующих в метаболизме (окислении) липидов;

3) нарушенное выведение липидов из гепатоцита с образованием липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [6].

В ответ на избыточное накопление липидов, в печени происходит активация факторов врожденного иммунитета с участием резидентных макрофагов (клеток Купффера), синусоидальных эндотелиальных клеток с выработкой медиаторов воспаления и последующего привлечения в печень нейтрофилов и макрофагов [10].

МАЖБП развивается в результате комплексно воздействующих, одновременно протекающих, патологических процессов [5, 10], которые включают:

1. ИР с развитием глюкотоксичности.

2. Липотоксичность, вызванную избыточным накоплением триглицеридов в гепатоцитах, вследствие дисбаланса продукции гормонов жировой ткани (снижение продукции адипонектина и увеличение синтеза лептина), характерной для висцерального ожирения.

3. Нарушение функционирования оси микробиота-кишечник-печень. К характерным изменениям со стороны кишечной микробиоты при МАЖБП относится увеличение представителей Proteobacteria и Bacteroidetes со снижением численности Firmicutes. Помимо синтеза ряда гепатотоксических субстанций (амиак, фенол.этанол и т.д.), основным бактериальным продуктом, вовлеченным в патогенез МАЖБП и МАСГ является липополисахарид (ЛПС) - активный компонент бактериального эндотоксина, активирующий Толл-подобные рецепторы 4 типа (TLR4), с последующим увеличением экспрессии генов, участвующих в синтезе воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа , интерлейкин 1 (ИЛ1) и ИЛ-6, что способствует развитию ИР, гепатостеатоза, инициирует воспаление и фиброгенез в печени.

4. Влияния генетических факторов - выявление вариации последовательностей (однонуклеотидных полиморфизмов) в генетических локусах генов (таблица 2).

Таблица 2. Влияние однонуклеотидных полиморфизмов на развитие и прогрессирование МАЖБП [10, 73].

Носители вариантов PNPLA3 I148M и TM6SF2 E167K имеют более высокое содержание жира в печени и повышенный риск развития МАЖБП. Выявление полиморфизмов SOD-2, IRS-1, KLF-6 ассоциируется с риском прогрессирования фиброза и развитием стеатогепатита у пациентов с МАЖБП. В настоящее время преждевременно говорить о широком применении генотипирования в рутинной практике [11].

В результате патогенез МАЖБП представляет комплекс патологических процессов, приводящих к нарушению липидного гомеостаза печени: свободные жирные кислоты (СЖК), образующиеся в жировой ткани в результате липолиза и липогенеза de novo превышают способность печени к их метаболизму (путем -окисления) и экскреции с образованием ЛПОНП [10]. Следствием является развитие окислительного стресса, воспаления низкой степени активности, активация профибротических факторов, определяющих развитие гепатита с возможным исходом в цирроз/ГЦК. Висцеральное ожирение, субклиническое воспаление и ИР представляют собой общие патогенетические звенья как метаболического синдрома (МС), так и МАЖБП, что подчеркивает взаимосвязь между патологией печени и метаболической дисрегуляцией, и является основанием рассматривать МАЖБП в качестве проявления МС не только у взрослых, но и в педиатрической практике [12, 74].

К компонентам МС относятся: окружность талии более 90 перцентиля для возраста, роста и пола; нарушение метаболизма углеводов (глюкоза натощак > 5,6 ммоль/л в капиллярной крови или > 6,1 ммоль/л в венозной плазме крови, постпрандиальная глюкоза > 7,8 ммоль/л, HbA1c > 5,7%) или сахарный диабет 2 типа; повышение артериального давления >= 130/85 мм рт. ст. или более 90 перцентиля для возраста, роста и пола; уровень триглицеридов в плазме у детей до 9 лет >= 1,13 ммоль/л, у детей 10 - 18 лет >= 1,47 ммоль/л; уровень холестерина ЛПВП в плазме < 1,04 ммоль/л.