1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Витамин D существует в двух формах - холекальциферол и эргокальциферол, которые известны как витамин D3 и витамин D2 и отличаются строением боковой цепи; различия не влияют на обмен веществ, обе формы витамина D функционируют как гормоны. Всасывание витамина D3 и витамина D2 практически не отличается [4], однако трансформация эргокальциферола в активные формы витамина D происходит более медленно, поэтому витамин D2 реже используется для компенсации дефицита витамина.

Холекальциферол (витамин D3) синтезируется под действием ультрафиолетовых (УФ) лучей в коже и поступает в организм с пищей. Во время пребывания на солнце 7-дигидрохолестерин в коже превращается в провитамин D, а затем преобразуется в витамин D3.

Эргокальциферол (витамин D2) вырабатывается грибами, содержится в дрожжах и хлебе, поступает в организм только с пищей, в том числе в виде обогащенных витамином D продуктов питания, либо в виде биологических активных добавок к пище [1].

Большая часть территории России расположена в зоне низкой инсоляции, и большинство населенных пунктов характеризуются малым числом солнечных дней в году (40 - 70). Помимо этого, для синтеза витамина D необходим не просто солнечный свет, а УФ-излучение спектра B, которое достигает поверхности Земли далеко не во всех регионах страны. При сочетании неблагоприятных факторов (недостаточная интенсивность УФ-излучения спектра B, смуглый цвет кожи, плохие экологические условия, использование кремов с защитными факторами, гиподинамия и т.д.) эндогенный синтез витамина D резко снижается [1].

Витамин D становится биологически активным после прохождения этапов ферментативных преобразований гидроксилированием. На первом этапе метаболизма витамин D связывается с витамин D-связывающим белком (VDBP) плазмы крови, который взаимодействует с альбумином и транспортируется в печень. В купферовских клетках печени под воздействием мембранного фермента семейства цитохрома P450 25-гидроксилазы (CYP3F4) холекальциферол превращается в первый активный метаболит - 25-гидроксихолекальциферол [25(OH)D], или кальцидиол. В осуществлении этой реакции также задействованы цитохромы CYP2C9 и CYP2D6 [5].

25(OH)D является основной формой витамина D, циркулирующей в крови. Образование 25(OH)D в печени регулируется по механизму обратной связи и поддерживается на относительно постоянном уровне. Уровень этого метаболита в крови может служить критерием обеспеченности организма витамином D [6].

Второй этап метаболизма происходит в почках с помощью фермента 1-гидроксилазы (CYP27B1), преобразующего 25(OH)D в биологически активный гормон кальцитриол - 1,25-дигидроксихолекальциферол [1,25(OH)2D]. Именно 1,25(OH)2D вместе с паратиреоидным гормоном (ПТГ) и тиреокальцитонином обеспечивает фосфатно-кальциевый гомеостаз, процессы минерализации и роста костей.

25(OH)D метаболизируется в 1,25(OH) 2D также в различных тканях и клетках организма, участвуя в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, способствует синтезу интерлейкинов и цитокинов, в том числе кателицидина D - противомикробного полипептида в макрофагах, а также обеспечивает другие внескелетные эффекты витамина D [7, 8].

1,25(OH)2D (кальцитриол) связывается с рецептором в таргетных тканях. Кальцитриол имеет в 100 раз большее сродство к рецептору витамина D (VDR), чем 25(OH)D. Связываясь с ним, кальцитриол вызывает изменение транскрипции на уровне всего генома. На сегодня экспрессия гена рецептора VDR установлена практически во всех тканях организма человека [10]. Молекулярные эффекты активированного VDR включают влияние на уровни гормонов, факторов роста и воспаления, белков, уровня кальция в крови [11]. Результаты физиологических исследований, клинических наблюдений, рандомизированных контролируемых исследований показывают, что дефицит витамина D является универсальным фактором риска различных многофакторных заболеваний [12, 13, 14] (см. Приложение А3.1).

Фармакологические и физико-химические исследования показали, что абсорбция витамина D в тонком кишечнике наиболее полно происходит из растворов так называемых мицелл. Мицеллы - наночастицы (10 - 1000 нм в диаметре) с "жировой начинкой" (содержащей витамин D) и гидрофильной оболочкой, которая позволяет наночастицам равномерно распределяться по всему объему водного раствора. Именно за счет образования мицелл и происходит "солюбилизация" витамина D (т.е. переход в водорастворимую форму) [15]. В норме мицеллы, содержащие витамин D, образуются при транзите в кишечнике под действием природных эмульгаторов - желчных и жирных кислот. Благодаря процессу мицеллообразования (эмульгации) происходит всасывание в тонкой кишке не только витамина D, но и сложных липидов (например, лецитина), других жирорастворимых витаминов (A, E и K) [1].