1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Вирусы простого герпеса (ВПГ) - это повсеместно распространенные, адаптирующиеся к организму хозяина, патогены, которые способны вызывать широкий спектр заболеваний. Человек является единственным естественным резервуаром вируса, и никакие переносчики не участвуют кроме человека в передаче инфекции. Возбудитель инфекции относится к семейству вирусов Herpesviridae. ВПГ относится к группе . Это снабженный оболочкой вирус, диаметр которого около 160 нм, геном которого представлен линейной, двухцепочечной ДНК [15].

Существует два типа вирусов простого герпеса (ВПГ) - вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) и вирус простого герпеса 2 типа (ВПГ-2). Оба варианта вируса тесно взаимосвязаны между собой, однако различаются по эпидемиологическим особенностям [16]. ВПГ-1 обладает тропизмом к эпителию слизистой ротовой полости, в то время как ВПГ-2 обладает тропизмом к эпителию гениталий, поэтому ВПГ-1 традиционно ассоциируется с заболеваниями кожи лица и слизистой полости рта, в то время как ВПГ-2 традиционно сочетается с заболеваниями гениталий. Тем не менее, локализация проявлений заболевания не всегда обязательно свидетельствует о типе вируса, так как в некоторых уникальных субпопуляциях ВПГ-1 в большей степени сочетается с развитием инфекционного поражения гениталий в сравнении с ВПГ-2.

ВПГ-1 и ВПГ-2 характеризуются уникальными биологическими особенностями [15]: нейровирулентностью (способность к проникновению и репликации вируса в клетках нервной системы); латентным течением (формирование и поддержание латентной инфекции в нервных ганглиях проксимальнее места развития инфекции) и реактивацией. Реактивация и репликация латентного или "дремлющего" ВПГ всегда происходит в области, в иннервации которой участвуют ганглии, в которых вирус находится в своем латентном состоянии, и может быть индуцирована различными провоцирующими факторами (в частности, лихорадкой, травмой, эмоциональным стрессом, избыточной инсоляцией, менструальным кровотечением). Это приводит к проявляющейся клинически, либо скрытой рецидивирующей инфекции и высвобождению ВПГ. Благодаря латентной форме инфекции в большинстве человеческих сообществ поддерживается эндемичность вируса, а также благодаря периодической активации вируса и его бессимптомному выделению [17]. В латентном состоянии вирус не чувствителен к воздействию противовирусных препаратов, в результате инфекция (в том числе, после проведения курса антивирусного лечения) присутствует в организме хозяина в течение всей его жизни. Реактивация более часто возникает и протекает более бурно у лиц с компрометированной иммунной системой [18].

Передача вируса от человека к человеку осуществляется в результате тесного персонального контакта, а инфекция развивается вследствие инокуляции вируса на поверхность слизистой, которая способна воспринимать ВПГ (в частности, ротоглотка, шейка матки, конъюнктива), либо через мелкие трещины на коже. Вирус быстро инактивируется при комнатной температуре и при высушивании. Соответственно, воздушно-капельный и контактно-бытовой пути передачи герпеса встречаются редко. Инфицирование женщин ВПГ при половом контакте более типично для ВПГ-2, чем для ВПГ-1 [19].

Большинство генитальной герпетической инфекции передается от лиц, которые даже не подозревают о том, что они инфицированы, либо на момент передачи вируса инфекция у них протекает бессимптомно [20]. Ранее перенесенная инфекция, вызванная ВПГ-1, повышает вероятность бессимптомного течения инфекции, вызванной ВПГ-2, в три раза [22].

Риск передачи ВПГ плоду значимо различается в зависимости от вида материнской инфекции - первичная или вторичная (рецидивирующая). Первичной инфекцией считается впервые зарегистрированный факт наличия характерных элементов у беременной, у которой ранее не выявлялись антитела к вирусу простого герпеса (ВПГ), рецидивирующей - обострение ранее перенесенной ВПГ-инфекции. Наиболее высокий риск инфицирования и вертикальной передачи инфекции наблюдается в случае первичной генитальной герпетической инфекции в третьем триместре беременности. Риск передачи вируса простого герпеса новорожденному от матери с отсутствием в анамнезе указаний на перенесенную ранее герпетическую инфекцию, но при наличии активных (свежих) инфекционных элементов на момент родоразрешения составляет от 25% до 60% [5, 23, 24]. При рецидивирующей герпетической инфекции риск передачи ВПГ значительно ниже и не превышает 2% [1].

Факторы риска по передаче ВПГ включают в себя: женский пол новорожденного, низкий уровень жизни семьи, принадлежность к небольшим этническим группам, наличие в анамнезе указаний на ранее перенесенные другие инфекции, передаваемые половым путем, большое количество половых партнеров [25], возраст матери менее 21 года [12 - 14]. Факторы, способствующие вертикальной передаче ВПГ: родоразрешение через естественные родовые пути (в сравнении с кесаревым сечением); наложение в родах на головку плода кожно-головных электродов либо применение во время родоразрешения иных инструментальных вмешательств, приводящих к нарушению целостности кожных покровов у плодов/новорожденных; наличие у матери инфекции (особенно первичной), вызванной ВПГ-1 (в сравнении с ВПГ-2); обнаружение ВПГ-1 или ВПГ-2 в шеечной слизи (определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в отделяемом из цервикального канала) или в области наружных половых органов на момент родоразрешения (определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в везикулярной жидкости, соскобах с высыпаний методом ПЦР, определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в отделяемом из влагалища методом ПЦР); длительный безводный промежуток [12, 26, 27]. Повышение температуры тела у матери также является фактором риска по развитию ВПГ-инфекции у новорожденного [28 - 33].

Более 75% новорожденных с герпетической инфекцией рождаются от матерей, у которых в анамнезе отсутствовали указания на наличие генитальной герпетической инфекции, причем ограниченные сведения о материнском анамнезе оказывают влияние на проведение дифференциальной диагностики при клинической оценке новорожденного [1, 28], поэтому никогда не следует отказываться от проведения эмпирического лечения при наличии характерных клинических симптомов врожденной ВПГ-инфекции у новорожденного только на основании отсутствия в материнском анамнезе указаний на перенесенную герпетическую инфекцию [34]. К сожалению, до 80% матерей, от которых произошла передача ВПГ к плоду, не указывают на перенесенный ранее генитальный герпес [3]. Важно отметить, что передача инфекции может быть не только при генитальном герпесе, но и при других локализация ВПГ-инфекции у матери во время беременности, например, гингивостоматите [35, 36], что диктует необходимость более тщательного сбора анамнеза с акцентированием внимания на заболеваниях, вызываемых ВПГ у человека (таблица 1).

Таблица 1. Заболевания, вызываемые вирусом простого герпеса [37].

<a> - Включая инфекцию ожоговой раны, вызванную ВПГ, герпетическую экзему и др.

<b> - Поражение кожи выше талии - 1 > 2; ниже талии - 2 > 1; поражение рук - оба типа вируса - 1 и 2.

<c> - Часто фатальное заболевание.

<d> - ВПГ-2 у новорожденных.

ВПГ может передаваться плоду различными путями: внутриматочная передача ВПГ в результате трансплацентарной или трансцервикальной (через амниотическую - хориальную мембрану) передачи (5%) или с частотой 1 на 100 000 до 1 на 300 000 родившихся [1], при родоразрешении через инфицированные родовые пути при непосредственном контакте с выделениями из половых путей матери (85%) [38]. Внутриматочная (внутриутробная) передача ВПГ может приводить к выкидышам, повреждению центральной нервной системы (ЦНС) плода (вентрикуломегалия, микроцефалия, гидранэнцефалия, агенезия мозолистого тела, внутричерепные кальцификаты), преждевременным родам, внутриутробной задержке плода, внутриутробной гибели плода [43 - 52], неиммунной водянке плода [53].

Указанные выше исходы врожденного ВПГ-инфицирования плода встречаются, в основном, при первичной ВПГ-инфекции у матери во время беременности, но могут отмечаться и при рецидиве ВПГ-инфекции в этот период [54]. Внутриутробное инфицирование должно приниматься во внимание в случаях развития ВПГ-инфекции в неонатальном периоде, несмотря на родоразрешение путем кесарева сечения еще до начала родов и при неповрежденных плодных оболочках [25, 55, 56], в том числе, даже при отсутствии у матери доказательств острой ВПГ-инфекции в родах [57].

Если серонегативная женщина инфицируется ВПГ во время беременности, то, независимо от входных ворот инфекции, следствием активной репликации вируса в пораженных клетках является развитие транзиторной виремии, продолжительность которой зависит от скорости формирования приобретенного иммунитета. Наличие ВПГ-виремии приводит к инфицированию плаценты, ее поражению и передаче вируса плоду. Наличие ВПГ-2 в плаценте женщин возможно даже при отсутствии характерных симптомов ВПГ-инфекции [71]. Механизмы, ответственные за ВПГ-инфицирование плода, окончательно не расшифрованы, хотя и установлено, что устойчивость к ВПГ обеспечивается синцитиотрофобластом. Контаминация его ВПГ сопровождается экспрессией вирусных "медиаторов входа", в результате чего развивается воспаление, приводящее к разрушению синцитиотрофобласта. Это позволяет ВПГ проникнуть в кровоток плода [7, 72]. ВПГ может быть обнаружен в ганглиях задних корешков после первичной инфекции [73]. Транснейральная миграция ВПГ в эндометрий может привести к передаче вируса через матку во время беременности [73]. Инфицирование эндотелиальных клеток в микрососудах матери также может вызывать ВПГ-инфекцию [7, 72]. Проникновение ВПГ в плаценту приводит к возникновению герпетического плацентита (виллит, интервиллузит, некроз в сочетании с наличием телец вирусных включений и возможным появлением плазматических клеток) [53], с последующим формированием плацентарных кальцификатов [51]. Развитие герпетического плацентита приводит к гематогенному трансплацентарному ВПГ-инфицированию плода. Косвенным показателем плацентарной ВПГ-инфекции у беременных женщин с бессимптомным течением ВПГ-инфекцией можно считать обнаружение более высокого титра антитела класса IgG к ВПГ-2 в сыворотке крови пуповины, в сравнении с титром антитела класса IgG в крови матери [74].