1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Различают эндогенные (носительство генов, ассоциированных с меланомой; фенотипические характеристики человека) и экзогенные (воздействие естественного или искусственного ультрафиолетового излучения, иммуносупрессия) этиологические факторы развития меланомы.

Ультрафиолетовое излучение вызывает появление сигнатурных мутаций в ДНК. При формировании мутаций в генах, ассоциированных с развитием меланомы, наблюдается пролиферация злокачественных меланоцитов.

Гены, ассоциированные с повышенным риском развития меланомы кожи, определяют фенотипические характеристики человека (фототип кожи, число невусов), которые в свою очередь при клиническом осмотре свидетельствуют о повышенном риске развития меланомы. Зависимость числа невусов от генетической предрасположенности подтверждена в 60 - 70% случаях по данным близнецовых исследований (6).

Наиболее высок риск развития меланомы при ряде генетических синдромов, ассоциированных с меланомой. К ним относятся прежде всего FAMMM-сидром, синдром меланомы и рака поджелудочной железы, синдром меланомы - астроцитомы, синдром предрасположенности к опухолям или BAP1-синдром, пигментная ксеродерма, глазокожный альбинизм (в особенности 2-го типа) и наследственная ретинобластома, а также некоторые мультисистемные наследственные заболевания, в частности, синдром Коудена. Наиболее высока вероятность развития меланомы у лиц с пигментной ксеродермой и глазокожным альбинизмом; по данным разных авторов, у этих пациентов риск повышается в 1 000 - 2 000 раз по сравнению с общепопуляционным уровнем. При данных двух синдромах высокий риск развития меланомы и других ЗНО кожи проявляется начиная с подросткового возраста; при остальных перечисленных выше наследственных заболеваниях риск возрастает, начиная приблизительно с 30 лет.

Заподозрить повышенный риск развития меланомы кожи, ассоциированный с теми или иными генетическими нарушениями, можно в следующих случаях:

1) Клиническая картина:

A) Значительное число атипичных невусов кожи у пациента - более 20 диспластических невусов ИЛИ более 5 БАПом ИЛИ более 5 голубых невусов - ИЛИ большой врожденный невус в области позвоночника ИЛИ симметричные невусы верхнего и нижнего века ("kissing naevi");

B) Признаки ненаследуемого генетического нарушения, связанного с аберрантной пролиферацией меланоцитов - гигантский врожденный невус ИЛИ клиническая картина синдрома пятен цвета портвейна;

C) Клиническая картина наследственного заболевания, проявляющегося в том числе повышенным риском ЗНО кожи - гиперчувствительность к ультрафиолетовому излучению (пигментная ксеродерма, синдром Блума, Ниймегенский синдром) ЛИБО глазокожный альбинизм ЛИБО признаки мультисистемного наследственного заболевания на фоне большого числа невусов кожи.

2) Личный анамнез:

A) Наличие в анамнезе двух и более первично-множественных меланом кожи (в особенности если хотя бы одна из них была диагностирована в возрасте до 40 лет);

B) Наличие в анамнезе меланомы кожи и глиальной опухоли головного мозга;

C) Наличие в анамнезе меланомы кожи и аденокарциномы поджелудочной железы;

D) Наличие в анамнезе ретинобластомы с верифицированной герминальной мутацией или с поражением обоих глаз;

E) Наличие в анамнезе увеальной меланомы с верифицированной герминальной мутацией или с поражением обоих глаз.

3) Семейный анамнез:

A) Диагноз меланомы кожи у трех и более кровных родственников пациента;

B) Диагноз увеальной меланомы у двух и более кровных родственников пациента;

C) Диагноз первично-множественных меланом кожи хотя бы у одного из кровных родственников пациента;

D) Диагноз первично-множественных опухолей, а именно меланомы кожи и глиальной опухоли головного мозга, хотя бы у одного из кровных родственников пациента;

E) Диагноз первично-множественных опухолей, а именно меланомы кожи и аденокарциномы поджелудочной железы, хотя бы у одного из кровных родственников пациента.

Во всех перечисленных случаях может быть рассмотрена и обсуждена с пациентом опция регулярного дерматологического обследования не реже одного раза в год.

Во всех перечисленных случаях за исключением пункта 1B пациенту может быть предложена консультация врача-генетика последующим решением вопроса о ДНК-диагностике наследственного заболевания.

В случаях, описываемых пунктом 1B, т.е. при наличии гигантского врожденного невуса либо клинической картины синдрома пятен цвета портвейна, пациенту может быть предложена консультация врача-невролога для исключения более тяжелого варианта заболевания - нейрокожного меланоза или синдрома Стурджа-Вебера, соответственно (7 - 13).