8. Побочные эффекты, появляющиеся при длительном приеме препаратов допа и ее производных

Вот уже более 50 лет наиболее эффективным средством лечения болезни Паркинсона остается леводопа (L-ДОФА - левовращающий изомер аминокислоты дезоксифенилаланина). По эффективности она опережает любой другой противопаркинсонический препарат и даже нейрохирургическое вмешательство. Она обеспечивает наиболее гарантированный противопаркинсонический эффект, вызывая улучшение практически у 100% пациентов с болезнью Паркинсона. Ее приема не может избежать ни один пациент с болезнью Паркинсона, стремящийся максимально продлить период своей активной жизнедеятельности. Леводопа считается "золотым стандартом" лечения болезни Паркинсона. Она увеличивает продолжительность жизни пациентов. На сегодняшний день убедительных данных о нейротоксическом влиянии препарата допа и ее производные не существует. Более того, нельзя исключить способность небольших доз препарата допа и ее производные оказывать нейропротективное действие.

После приема внутрь леводопа проникает в мозг и превращается там функционирующими нервными клетками в дофамин, возмещая его дефицит. Современные препараты содержат комбинацию препарата допа и ее производные с ингибитором фермента ДОФА-декарбоксилазы, который блокирует метаболизм препарата допа и ее производные в периферических тканях, в результате чего большая часть препарата допа и ее производные попадает в головной мозг и снижается вероятность побочных действий, связанных с периферическим действием препарата. На ранней стадии болезни Паркинсона даже небольшие дозы препарата допа и ее производные зачастую дают серьезный эффект, почти полностью устраняя симптомы паркинсонизма. К сожалению, через несколько лет после начала лечения леводопой у значительной части больных реакция на препарат меняется: снижается продолжительность действия разовой дозы, появляются насильственные движения (дискинезии). Больной принимает назначенную разовую дозу препарата допа и ее производные, она начинает действовать минут через 40 - у больного наступает период "включения", характеризующийся уменьшением симптомов паркинсонизма, а уже через 3 - 4 ч, а в последующем еще быстрее - уже через 2 - 2,5 ч - эффект препарата ослабевает - наступает период "выключения" со снижением двигательной активности. Иногда "включение" и "выключение" сопровождаются непроизвольными (насильственными) движениями различного характера. В течение дня бывают также застывания при ходьбе, когда на несколько секунд или минут больной не может сдвинуться с места. Для больных с указанным расстройством особенную трудность могут представлять повороты или прохождение через относительно узкий дверной проем. Колебания двигательной активности, возможные в широком диапазоне - от избыточной двигательной активности на пике дозы до резкого ослабления двигательных возможностей в периоде "выключения", в медицинской литературе называются моторными флуктуациями.

Различают несколько видов моторных флуктуаций. Феномен "истощения" конца действия дозы характеризуется постепенным предсказуемым частичным возвращением симптомов паркинсонизма к концу действия очередной дозы препарата допа и ее производные. Многие пациенты по мере истощения эффекта действия разовой дозы препарата допа и ее производные отмечают, кроме того, угнетение настроения, тревожность, потливость, сердцебиение, нарастание болевых ощущений и т.д. ("немоторные флуктуации").

Со временем переход пациента из состояния "включения" в состояние "выключения" становится все более кратким и резким, что обозначается как феномен "включения-выключения".

Иногда период "выключения" наступает внезапно, независимо от времени приема препарата. Помимо вышеупомянутых флуктуаций возможно замедленное развитие "включения" или полное отсутствие "включения", когда прием очередной дозы не сопровождается улучшением клинической симптоматики или наступает недостаточно быстро.

На фоне "включения" (на пике дозы препарата допа и ее производные) могут возникать быстрые "танцующие" (хореиформные) движения, преимущественно вовлекающие верхнюю половину тела ("дискинезия пика дозы"). Это своего рода ограничитель, требующий ослабления дофаминергической терапии, поскольку повышение дозы приведет к усилению дискинезий. В основе данного феномена лежит гиперчувствительность дофаминовых рецепторов. Дистония периода "выключения" представляет собой насильственное, длительное, часто болезненное сведение мышц нижних конечностей, нередко с подошвенным сгибанием или подворачиванием стопы.

Поскольку риск развития флуктуаций и дискинезий зависит от суммарной дозы препаратов допа и ее производных, их принято назначать только при реальном снижении функциональных возможностей больного, которое препятствует его профессиональной или повседневной бытовой активности.

У более молодых больных (до 60 лет) колебания эффекта препарата допа и ее производные развиваются быстрее, поэтому момент назначения препарата допа и ее производные в этой возрастной категории пытаются оттянуть, начиная лечение с других противопаркинсонических препаратов. И только тогда, когда они уже не дают необходимого эффекта и не обеспечивают достаточной подвижности больного, к ним добавляют небольшие дозы препарата допа и ее производные. Вместе с тем, ряд специалистов полагают, что излишнее откладывание назначения препарата допа и ее производные не является оптимальной тактикой в ведении больных, так как нередко сопровождается недостаточным контролем симптомов. Между тем, адекватная коррекция двигательных функций является главным залогом лучших долгосрочных результатов лечения.

Периоды "выключения" и дискинезии бывают мучительными для пациентов, и у них может возникнуть соблазн облегчить свое состояние приемом внеочередной дозы препарата допа и ее производные или другого противопаркинсонического средства. Зачастую по механизму порочного круга это приводит к усугублению нестабильности состояния пациента. В силу этого любые изменения схемы лечения, особенно при флуктуациях, должны быть согласованы с лечащим врачом. Коррекция флуктуаций и дискинезий - сложная задача даже для опытного специалиста, и ее удается решить только при тесном взаимодействии врача и пациента.

Цель коррекции схемы лечения заключается в максимальном увеличении длительности периода "включения" в отсутствие или при минимальной представленности дискинезий. Заполнение пациентом дневника с указанием повседневной активности с интервалом 1 ч может помочь специалисту проанализировать соотношение периода "выключения" с дискинезиями, а также их появление относительно времени приема лекарственных препаратов.

При уменьшении длительности действия препарата допа и ее производные (феномен "истощения" конца дозы) большинство специалистов вначале прибегают к дроблению дозы препарата допа и ее производные (уменьшению разовой дозы при сокращении интервала между приемами препарата) и переходу с препарата немедленного высвобождения на препарат с длительным высвобождением. Кроме того, действие препарата допа и ее производные можно усилить, улучшая ее всасывание. Для этого препарат принимают как минимум за 60 мин до еды и не ранее чем через 2 ч после приема пищи. Кроме того, уменьшают потребление белка в течение дня (аминокислоты, образующиеся при распаде пищевых белков, конкурируют в кишечнике с леводопой за всасывание).

Застывания, развивающиеся в период "выключения", реагируют на приемы, уменьшающие фазу "выключения". Полезно обучение пациента приемам преодоления застываний путем ходьбы на месте, необычных танцевальных движений, перешагивания через воображаемую черту, проведенную на пути больного, или использования специальной трости с откидывающейся внизу тонкой металлической планкой, перешагивая через которую, пациент может тронуться с места.

Другие рекомендации при застываниях:

- прекратите попытки продолжить движение;

- попытайтесь переминаться с одной ноги на другую;

- слегка согните ноги в коленях, оторвите стопу от пола и шагните вперед;

- посчитайте "раз, два, три" или скомандуйте себе "левой-правой, левой-правой";

- напевайте ритмичную мелодию;

- представьте звук шагов по мостовой и поднимите ногу для того, чтобы сделать шаг;

- попытайтесь подражать ходьбе идущего впереди человека;

- если у вас есть проблема с преодолением узкого пространства, попытайтесь взглянуть за его пределы: вообразите себе то место, где вы окажетесь, минуя это пространство.

В тех случаях, когда переход от "включения" к "выключению" становится непредсказуемым, возможен возврат к менее частому приему относительно больших доз препаратов допа и ее производных ("наслаивание доз"). Это приведет, с одной стороны, к увеличению периода "включения" в дневной период, когда пациенту надо активно действовать; с другой стороны, период "выключения" также увеличится, но передвинется на вечернее время и станет более предсказуемым. Лечение флуктуаций типа "включения-выключения" усложняется, когда период "включения" сопровождается дискинезиями. В этих случаях однозначно удовлетворительного решения может не быть, и сам пациент должен решить, смириться ли ему с гиперкинезами во время "включения" или страдать от длительного периода "выключения". Обычно пациенты выбирают первое.

Но иногда полностью избавиться от моторных флуктуаций не удается. Тогда остается приспособиться к ним: все необходимые вам дела вы делаете в часы, когда чувствуете себя лучше, остальные часы проводите за занятием, не требующим движений: чтением, просмотром телепередач, прослушиванием радио.

В отечественной клинической практике у пациентов с болезнью Паркинсона часто применяют лекарственные средства, эффективность которых при этом заболевании убедительно не доказана. Часто это так называемые "сосудистые препараты", нередко вводимые внутривенно капельно. Их назначение часто обосновывается наивными и архаичными представлениями о связи болезни Паркинсона с "плохими сосудами головного мозга", которые у большинства пациентов, даже преклонного возраста, существенно не страдают. Положительный опыт их применения, если он и существует, объясняется не чем иным, как эффектом плацебо.

Эффект плацебо достигается верой пациента во врача, неправильно донесенной или неточно воспринятой информацией, силой традиций, а иногда и отчаянием пациента в методах классической медицины. Специалисты, занимающиеся лечением болезни Паркинсона, прекрасно знают, что значительная часть больных хорошо реагирует на плацебо, но этот эффект никогда не бывает стойким. Важнее всего, чтобы неэффективные препараты и другие методы лечения не препятствовали проведению адекватной терапии заболевания, промедление с которым может иметь неблагоприятные долговременные последствия.

В целом, пациенты с болезнью Паркинсона должны соблюдать осторожность при применении любых лекарственных средств, некоторые из которых несут опасность ухудшения их состояния. Прежде всего это относится к антипсихотическим средствам. То же можно сказать и о ряде препаратов, широко применяющихся в неврологической и терапевтической практике, но способных блокировать дофаминовые рецепторы и усиливать симптомы паркинсонизма: циннаризин (включая комбинированные препараты циннаризина и пирацетама**), метоклопрамид**, прометазин. Препараты железа, назначаемые при железодефицитной анемии, могут снижать эффективность препаратов допа и ее производных и нередко требуют увеличения ее дозы.

Будьте осторожны с препаратами, которые вызывают седативный эффект, включая снотворные, особенно если они обладают длительным действием (например, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин**). При их применении сообщайте лечащему врачу о выраженности седативного эффекта, возможном усилении симптомов в дневное время. С другой стороны, такие "ноотропные" препараты, как пирацетам**, способны у некоторых пациентов вызвать возбуждение.

Наконец, следует иметь в виду, что при оперативных вмешательствах, проводимых по поводу сопутствующих заболеваний, для наркоза нередко используют препараты для общей анестезии - препараты с сильнейшим седативным эффектом, способные вызывать искусственную кому, необходимую для проведения хирургического вмешательства. У пожилых людей они могут спровоцировать спутанность сознания. Некоторые хирургические операции могут быть проведены под действием менее опасных препаратов, при некоторых состояниях можно обойтись без хирургического вмешательства. Спросите лечащего врача об альтернативных способах лечения, прежде чем выбрать хирургическое вмешательство.

Список препаратов, способных вызвать ухудшение у пациентов с болезнью Паркинсона, весьма обширен, поэтому имеет смысл перед началом регулярного приема нового препарата, даже если он выписан по поводу иного заболевания, посоветоваться с неврологом.

Быстрый прогресс в изучении патогенеза болезни Паркинсона, а также развитие новейших медицинских технологий (в частности, методика подсаживания стволовых клеток, способных занять место гибнущих клеток, или генетическая терапия) позволяют надеяться, что в ближайшее десятилетие будет найден способ существенно замедлить прогрессирование этого заболевания.