Безопасность ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (анти-ФНО) и нежелательные эффекты

Образование антител к ингибиторам фактора некроза опухоли альфа (анти-ФНО) может привести к развитию острых инфузионных реакций, отсроченных реакций гиперчувствительности, снижению концентрации препаратов в сыворотке крови, а также потере ответа на лечение [137, 138, 139]. Нерегулярное введение препаратов может привести к увеличению риска образования антител [139]. В трех небольших исследованиях, проведенных у детей, антитела к инфликсимабу** были выявлены у трети пациентов, страдающих БК [138, 139, 140]. При проведении метаанализа 18 исследований (включающих 3326 взрослых пациентов, страдающих БК и получавших инфликсимаб**) [141] было установлено, что частота образования антител к инфликсимабу** составила 45,8% при использовании эпизодических инфузий и 12,4% при проведении регулярной поддерживающей терапии. В исследовании IMAgINE только у 2,3% пациентов в группе, получающей высокую дозу препарата, и у 4,4% пациентов в группе, получающей низкую дозу препарата, обнаружены антитела к адалимумабу**.

Наиболее распространенные симптомы острой инфузионной реакции: одышка, приливы, тошнота, головная боль, гипоксемия и тахикардия. Анализ 18 исследований у детей показал, что острая инфузионная реакция была зарегистрирована у 168 из 1100 пациентов, получавших инфликсимаб** (15%) [10]. Большинство реакций были легкими, и наблюдался быстрый ответ на лечение в виде временного прекращения инфузии препарата или уменьшения скорости инфузии. Применение премедикации (антигистаминных, анальгетиков-антипиретиков прочих (жаропонижающих препаратов) или глюкокортикостероидов), по-видимому, не предотвращает развития острой инфузионной реакции [142, 143, 144, 145]. Частота инфузионных реакций у детей была аналогичной таковой у взрослых [129, 146]. Тяжелые инфузионные реакции в виде гипоксии, гипотензии или затруднения дыхания являются противопоказанием для дальнейшего применения инфликсимаба**.

Отсроченные реакции гиперчувствительности могут наблюдаться минимум через день после инфузии препарата и характеризуются развитием артралгии и отеком суставов, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или сыпью. Частота возникновения данных реакций у детей, получающих инфликсимаб**, достигает 8% [106], аналогичная ситуация наблюдается и у взрослых [129, 146]. У 20 - 29% детей при этом обнаружены антинуклеарные антитела (АНА). Клиническая значимость положительных АНА после лечения ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (антагонистами ) до сих пор остается неясной.

Серьезные инфекции, такие как сепсис, менингит, пневмония, абсцессы, опоясывающий лишай или инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, обусловленный вирусом Эпштейн-Барр, дерматомикозы и оппортунистические грибковые инфекции, были зарегистрированы у 49 из 1483 пациентов, получавших инфликсимаб** (3,3%) [147]. У детей, страдающих БК и получавших адалимумаб** из когорты BSPGHN, частота зарегистрированных серьезных нежелательных явлений составила 6%, включая два случая смерти от сепсиса у пациентов, получавших также иммунодепрессанты и домашнее парентеральное питание [135].

Риск развития оппортунистических инфекций (инвазивные грибковые инфекции, реактивация латентного туберкулеза) увеличивается у пациентов, получающих комбинированную терапию с использованием иммунодепрессантов, а также у пациентов с недостаточностью питания [148]. Если пациент не болел ветряной оспой и у него отсутствуют антитела к данному вирусу, целесообразна вакцинация против ветряной оспы, если возможна отсрочка начала лечения (так как необходим 4 - 6-недельный интервал между иммунизацией и началом иммуносупрессивной терапии).

При изучении долгосрочной безопасности схем лечения, включающих ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (анти-ФНО), был выявлен повышенный риск новообразований: гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы - у 30 пациентов, страдающих ВЗК и получавших лечения с использованием ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (анти-ФНО) в комбинации с аналогами пурина (тиопуринами) [149], что позволяет предположить, что развитие лимфомы связано с применением аналогов пурина (тиопуринов), а комбинация с инфликсимабом** является катализатором [133]. [206] У детей, получавших ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (биологические препараты), по данным FDA на апрель 2008 года было зарегистрировано 48 случаев злокачественных новообразований, включая лимфому и злокачественные новообразования кожи, в том числе меланому (31 случай после применения инфликсимаба**, 2 случая после применения адалимумаба** и 15 случаев после применения #этанерцепта** (по инструкции - с 12 лет)) [150].

Появление симптомов со стороны кожи, таких как экзема или псориазоподобные поражения, было зарегистрировано у 20% взрослых пациентов, страдающих ВЗК [146], увеличивается их частота и у детей с ВЗК. Псориаз, индуцированный применением инфликсимаба**, наблюдался у 8% (6/73) пациентов детского возраста, страдающих ВЗК [151].