Утрата ответа на лечение

Первичное отсутствие ответа на лечение - это отсутствие ответа на индукционный курс в течение первых 6 месяцев после начала лечения. Утрата ответа на лечение - это ситуация, когда у пациента, который ранее отвечал на лечение ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (биологическим препаратом), ухудшилось течение заболевания или возник рецидив, несмотря на регулярное введение ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (биологического препарата), что сопровождается укорочением интервала времени ремиссии после инфузии. Определение минимальной остаточной концентрации препарата может помочь выяснить причину утраты ответа на лечение и решить вопрос о дальнейшей тактике лечения в случае сохранения утраты ответа на лечение.

Неиммунные факторы, ведущие к утрате ответа на лечение, включают усиление воспаления, возникновение воспалительных процессов, на которые не могут подействовать применяемые препараты, осложнения заболевания (стеноз или пенетрация). Возможны проблемы, связанные с приверженностью, субоптимальные схемы лечения и уменьшение концентрации препарата или его метаболитов. Часто встречаются факторы, не связанные с ВЗК, такие как оппортунистические и другие инфекции или синдром раздраженного кишечника, не связанный с воспалительными изменениями. Таким образом, всегда необходимо проводить повторное обследование пациента в случае утраты эффективности лечения, и убедиться в том, что симптомы действительно обусловлены активностью данного заболевания. В настоящее время для лечения пациентов с утратой ответа используется тактика увеличения дозы препарата, которая заключается в применении удвоенной дозы или укорочения интервала между инфузиями/инъекциями, которая может быть эффективной у детей с низкой остаточной концентрацией препарата даже при наличии антител в невысоких титрах. При проведении ретроспективных исследований в Израиле [152] и Бельгии [153] не было выявлено преимуществ использования удвоенной дозы инфликсимаба** по сравнению с укорочением интервала между введениями, но по причинам, связанным с затратами на лечение и удобством пациента, предпочтительнее первоначально использовать удвоение дозы препарата. В целом, у 47% пациентов наблюдался устойчивый ответ в течение 1 года после увеличения дозы или укорочения интервала между введениями [152]. У десяти пациентов с наличием антител к инфликсимабу** использовалась более интенсивная схема лечения, при этом клинический ответ наблюдался у 6 (60%) пациентов. После применения более интенсивной схемы лечения концентрация антител к инфликсимабу** снизилась у пяти пациентов.

В последнее время появились доказательства, позволяющие предположить, что добавление аналогов пурина (тиопуринов) или #метотрексата** к схеме лечения пациентов, получавших инфликсимаб** в виде монотерапии и утративших ответ на лечение по причине образования антител к инфликсимабу**, может привести к исчезновению антител и восстановлению уровня остаточной концентрации, а также клинического ответа [154]. При выявлении соответствующих титров антител к инфликсимабу** может быть как назначена более интенсивная схема, так и добавлен иммунодепрессант. При отсутствии эффекта от использования более интенсивной схемы лечения и комбинированной терапии или при высоком титре антител к инфликсимабу** может быть принято решение о переходе на другой ингибитор фактора некроза опухоли альфа биологический препарат. Karmiris и соавт. [155] провели анализ 168 пациентов, которые начали получать адалимумаб** по причине утраты ответа на лечение, обусловленной образованием антител к инфликсимабу**. Клинический ответ был достигнут у 93% пациентов и был устойчивым у 62% пациентов; медиана периода наблюдения составила 20 месяцев. Такая тактика не будет успешной у пациентов с активным заболеванием и достаточной концентрацией препарата в крови; в данном случае показан переход на биологическую терапию молекулами другого класса.

- Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (Анти-ФНО-инфликсимаб** или адалимумаб**) рекомендуются для индукции и поддержания ремиссии у детей с воспалительной формой БК в случае сохраняющейся активности, несмотря на предшествующую оптимизированную терапию иммуносупрессорами [48].

(УУР - C, УДД - 5)

- Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (Анти-ФНО - инфликсимаб** или адалимумаб**) рекомендуются для индукции ремиссии у детей с активной БК при гормонорезистентности [48].

(УУР - C, УДД - 5)

- Ингибиторы фактора некроза опухоли (Анти-ФНО - (инфликсимаб** или адалимумаб**) рекомендуются в качестве препаратов первой линии для индукции и поддержания ремиссии активной болезни Крона у детей при наличии свищей в перианальной области (вместе с соответствующим хирургическим лечением) [19, 20, 48].

(УУР - C, УДД - 3)

- Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (Анти-ФНО) (инфликсимаб** или адалимумаб**) для поддержания ремиссии у пациентов, ответивших на индукционную терапию ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (анти-ФНО), рекомендуется применять по схеме с регулярным, а не эпизодическим введением препарата. [48]

(УУР - C, УДД - 5)

Комментарии:

1. Решение о применении ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (анти-ФНО) в качестве препарата первой линии для индукции ремиссии может быть принято у отдельных пациентов детского возраста при наличии факторов риска неблагоприятного исхода заболевания (см. выше).

3. Решение о раннем начале применения ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (анти-ФНО) должно быть принято у пациентов с тяжелыми внекишечными проявлениями заболевания (например, тяжелый артрит, гангренозная пиодермия).

4. Оценка первоначальной эффективности лечения ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ингибитором ФНО) должна проводиться после введения второй или третьей дозы препарата, и при отсутствии значимого эффекта применение препарата должно быть прекращено (первичная неэффективность лечения).

5. У пациентов, ранее не получавших ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (анти-ФНО) (наивные к анти-ФНО терапии), инфликсимаб** и адалимумаб** имеют равную эффективность и профиль побочных реакций. Выбор препарата проводят в соответствии с доступностью, предпочтительным способом введения, предпочтением пациента, стоимостью и местными нормативными требованиями.

6. Данных для оценки риска/пользы комбинированной или монотерапии детей с БК недостаточно. По-видимому, комбинированная терапия в течение первых 6 месяцев может снижать образование антител и обусловленную ими утрату ответа на лечение. Но это преимущество следует оценивать с учетом увеличения со временем риска развития лимфомы на фоне аналогов пурина (тиопуринов), поэтому данный вопрос следует решать индивидуально (учитывая факторы неблагоприятного прогноза заболевания). Одновременное применение #метотрексата** в низких дозах может быть более безопасным, чем аналогов пурина (тиопуринов), но эта комбинация имеет меньшую доказательную базу.

7. Рутинная премедикация парацетамолом**, кортикостероидами системного действия или антигистаминными средствами системного действия (противоаллергическими средствами - H1-гистаминовых рецепторов блокаторами) перед введением ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (анти-ФНО) не показана.

8. Перед началом терапии ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (анти-ФНО) обязательно проведение исследования на туберкулез: рентгенография органов грудной клетки, внутрикожная проба с очищенным туберкулином и/или IGRA-тесты ( release assays) - иммунологические методы, основанные на стимуляции T-лимфоцитов пептидными антигенами и выработке , секретируемого клетками крови инфицированного M. tuberculosis человека (Исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови).

А также уточнения иммунизации - а именно вакцинации и титра антител к гепатиту B, ветряной оспе, кори [156].

9. Для индукции ремиссии инфликсимаб** назначают в дозе 5 мг/кг, 3 дозы в течение 6 недель (недели 0 - 2 - 6) с последующей поддерживающей терапией с введением препарата в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель. У пациентов, у которых наблюдается уменьшение эффективности препарата или при низкой концентрации препарата может потребоваться применение более высоких доз препарата до 10 мг/кг и/или сокращение продолжительности интервалов между введениями до 4-х недель. Уменьшение дозы инфликсимаба** показано, если его остаточная концентрация превышает 8 - 10 мкг/мл.

10. Для индукции ремиссии адалимумаб** детям с массой тела > 40 кг назначают в дозе 2,4 мг/кг (максимальная доза 160 мг) на первую инъекцию, 1,2 мг/кг (максимальная доза 80 мг) через 2 недели, с последующим введением препарата в дозе 0,6 мг/кг (максимальная доза 40 мг) каждые 2 недели. У пациентов с массой тела до 40 кг: 80 мг на первую инъекцию, 40 мг - через 2 недели, 20 мг - один раз в неделю (40 мг для детей с массой тела > 40 кг, 20 мг - для детей с массой тела < 40 кг). Детям с массой тела > 40 кг возможно назначение в такой ситуации дозы 80 мг один раз в 2 недели. Еженедельное введение показано при снижении эффективности и низкой остаточной концентрацией препарата [157].

11. В случае недостаточного ответа или снижения эффективности лечения для установления причины целесообразно определение остаточной концентрации инфликсимаба** и адалимумаба**, а также антител к ним в сыворотке крови.

- В случае отсутствия эффективности оптимизированной анти-ФНО терапии рекомендовано рассмотреть назначение #устекинумаба** или #ведолизумаба** [48].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарий:

Оба препарата могут быть назначены off-lable только по решению консилиума или врачебной комиссии, с разрешения локального этического комитета медицинской организации (при наличии), с условием подписанного информированного согласия родителей (законного представителя) и пациента в возрасте старше 15 лет.

- #Устекинумаб** - человеческие моноклональные антитела, блокирующие активность интерлейкинов 12 и 13, предотвращая связывание субъединицы p40 с рецептором 12R-?1 на поверхности иммунных клеток. Систематический обзор и мета-анализ, включавший 1947 взрослых пациентов с болезнью Крона, продемонстрировали эффективность #устекинумаба** в индукции ремиссии по сравнению с плацебо (RR: 0,91; 95% CI: 0,86 - 0,95) [158]. Данные относительно эффективности #устекинумаба** у детей получены в ходе небольших исследований. Назначение #устекинумаба** (без применения глюкокортикоидов) позволило достичь ремиссию к 52 неделе у 39 - 40% детей с болезнью Крона [158].

- Для индукции ремиссии #устекинумаб** вводят внутривенно в дозе 6 мг/кг, округляя до 130 мг (максимальная доза - 520 мг). Эффективность устекинумаба оценивают через 8 недель. Поддерживающая дозу вводят подкожно каждые 8 недель (взрослым - 90 мг; детям - пропорционально поверхности тела, ориентируясь на стандартную поверхность тела взрослого - 1,73 м²) [48].

- #Ведолизмумаб** - гуманизированные моноклональные антитела (IgG₁), которые связываются с b₄a₇-интегрином и молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки кишечника адрессином-1 (MAdCAM-1), препятствуя миграции Th-клеток в кишечную стенку [159]. Назначение #ведолизумаба** позволяет достичь ремиссии к 14 неделе, в среднем, у 40 детей с болезнью Крона [160, 161].

- Вероятность достижения ремиссии при назначении #ведолизумаба** выше у детей с Крон-колитом и у анти-ФНО наивных пациентов [160].

- Назначение #ведолизумаба** не ассоциируется с повышенным риском оппортунистических инфекций и малигнизации [162].

- Для индукции ремиссии пациентам с массой тела более 40 кг #ведолизумаб** вводят внутривенно трижды в дозе 300 мг (0 - 2 - 6 недели). Затем, препарат вводят в дозе 300 мг каждые 8 недель.

- Детям с массой менее 40 кг препарат вводят в дозе 6 мг/кг (максимальная разовая доза - 300 мг) или пропорционально поверхности тела, ориентируясь на стандартную поверхность тела взрослого - 1,73 м² [48].

- Для достижения ремиссии может потребоваться 14 недель. В связи с этим может быть использована "связующая" терапия глюкокортикоидами [48].