Безопасность и побочные эффекты аналогов пурина (тиопуринов)

Побочные реакции при применении аналогов пурина (тиопуринов) были зарегистрированы у 15 - 46% пациентов [78, 79, 80]. В 8% - 28% случаев они стали причиной снижения дозы препарата, а в 18% - 43% случаев лечение было прекращено. Применение азатиоприна** в более высокой дозе 3 мг/кг/сутки у детей, страдающих ВЗК, приводит к отмене препарата у 30% пациентов [77]. Дозозависимая токсичность может проявиться как спустя несколько недель, так и несколько лет после начала лечения и включает в себя гепатотоксичность и миелосупрессию. При применении препаратов в стандартных дозах гематологическая токсичность наблюдается у 1,8% - 13,7% пациентов [78, 79, 80]. Риск развития инфекций составляет ~ 8% [80], однако при анализе данных, полученных из последних крупных регистров детей DEVELOP и взрослых TREAT, было установлено, что применение иммунодепрессантов не было связано с повышенным риском инфекций, в то время как применение ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (биологических препаратов) более чем удваивало риск инфекций [81, 82].

Токсичность, не зависящая от дозы препарата, обычно проявляется в течение первых недель после начала лечения. Панкреатит относится к наиболее частым проявлениям реакции гиперчувствительности и наблюдается у 3 - 4% пациентов. Другие нежелательные лекарственные реакции, не зависящие от дозы препарата, включают диспепсические расстройства (5 - 8%), лихорадку, гриппоподобные симптомы, миалгию, артралгию и сыпь (наблюдается ~ 9% пациентов). Замена препарата на #меркаптопурин** может быть успешной примерно у 50% пациентов с непереносимостью азатиоприна**, в особенности при миалгии или артралгии, но также может быть эффективной в случае гепатотоксичности, симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, гриппоподобных проявлений и сыпи [79]. Результаты недавнего небольшого исследования серии случаев позволяют предположить, что попытка применения #Меркаптопурина** может быть успешной и безопасной у некоторых пациентов с панкреатитом, индуцированным применением азатиоприна** [83]. Примерно 9% пациентов с ВЗК не отвечают на применение аналогов пуринов (тиопуринов) [84], а у пациентов с высокой активностью ТПМТ (> 14 Ед/мл эритроцитов) наблюдается меньшая эффективность лечения [85].

На основании долгосрочных наблюдений было установлено, что риск развития лимфомы у пациентов с ВЗК, получающих аналоги пурина (тиопурины), особенно у мужчин, увеличивается примерно в четыре раза, однако абсолютный риск у детей и подростков был меньшим [86, 87]. Было рассчитано, что у детей риск составляет 4,5 случаев/10000 пациенто-лет [88], он был задокументирован в детском регистре DEVELOP [89]. Кроме того, примерно у 40 подростков и взрослых пациентов, страдающих ВЗК, была зарегистрирована Т-клеточная лимфома печени и селезенки с летальным исходом; практически все пациенты были мужского пола, и у 50% пациентов опухоль возникла в возрасте до 20 лет. Примерно половина этих пациентов получала в течение длительного времени только аналоги пурина (тиопурины), а другая половина получала длительное время аналоги пурина (тиопурины) в комбинации с препаратами ингибиторами фактора некроза опухоли альфа, длительность экспозиции анти-ФНО терапии при этом существенно варьировала [90]. Применение аналогов пурина (тиопуринов) также было связано с 4 - 5 кратным увеличением риска развития немеланомного рака кожи даже в возрасте до 50 лет [91, 92]. Интересно отметить, что в недавних исследованиях было выявлено, что применение аналогов пурина (тиопуринов) приводит к снижению риска развития новообразований колоректальной области, как у пациентов с БК, так и с ЯК, и данный профилактический эффект, по-видимому, более выражен, чем у аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов [93]. Следует избегать назначения аналогов пурина (тиопуринов) во время инфекции, вызванной вирусом Эпштейн-Барр (ВЭБ), в связи с риском развития лимфом, ассоциированных с ВЭБ.

- Аналоги пурина (тиопурины) (азатиоприн** или #меркаптопурин**) рекомендованы в качестве лечения для поддержания ремиссии у детей, получающих кортикостероиды системного действия и/или глюкокортикоиды для местного применения (#будесонид** капсулы кишечнорастворимые), а также детей из группы риска неблагоприятного исхода заболевания [19, 20].

(УУР - C; УДД - 3)

Комментарии:

1. Аналоги пурина (тиопурины) эффективны в поддержании ремиссии БК, достигнутой на фоне кортикостероидов системного действия и/или глюкокортикоидов для местного применения. Для получения максимального эффекта от аналогов пурина (тиопуринов) может потребоваться от 8 до 14 недель, поэтому начинать терапию ими следует на фоне снижения дозы преднизолона**.

2. У пациентов без нарушений метаболизма аналогов пурина (тиопуринов) рекомендуется применение азатиоприна** в дозе 2,0 - 2,5 мг/кг или #меркаптопурина** в дозе 1,0 - 1,5 мг/кг в сутки.

3. Исследование активности тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) перед началом терапии аналогами пурина (тиопуринами) (норма 230 - 450 ед/мл) позволяет выявить пациентов с высоким риском миелосупрессии. Если проведение этого исследования невозможно, в начале лечения может быть назначена половинная доза аналогов пурина (тиопурина) с контролем общего анализа крови еженедельно в течение 2 недель [11], если миелосупрессии не отмечается, рекомендуется постепенное увеличение дозы аналогов пурина (тиопурина) до полной. Снижение дозы аналогов пурина (тиопурина) в 2 раза рекомендуется при снижении лейкоцитов в крови ниже 3000/мм³, аналоги пурина (тиопурины) противопоказаны в редких случаях, когда абсолютное количество лейкоцитов снижается ниже 1500/мм³.

4. В течение первого месяца после начала лечения обязателен контроль общего анализа крови и активности печеночных ферментов, первоначально - каждые 1 - 2 недели с последующим уменьшением частоты; а в дальнейшем на протяжении всего лечения аналогами пурина (тиопуринами) необходим контроль этих показателей каждые 3 месяца у всех пациентов (независимо от активности ТПМТ).

6. Панкреатит может развиваться независимо от дозы в ранние сроки после начала применения аналогов пурина (тиопуринов), при его развитии обычно требуется отмена препарата. Необходимо уделить особое внимание дифференциальной диагностике истинной токсичности, связанной с применением аналогов пурина (тиопуринов), и внекишечными проявлениями ВЗК в форме панкреатита.

7. Решение о переводе с азатиоприна** (AZA) на #меркаптопурин** (MP) и наоборот может быть принято у пациентов с гриппоподобным синдромом или острыми симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта.

8. Увеличение активности трансаминаз более двух норм может носить транзиторный характер или потребовать снижения дозы препарата или его отмены. При повышении активности ТПМТ и уровня трансаминаз рекомендуется снижение дозы аналогов пурина (тиопурина) и назначение #аллопуринола**.

9. При добавлении к лечению #аллопуринола** доза аналогов пурина (тиопурина) должна быть снижена до 25 - 33% от первоначальной дозы. Стандартная доза #аллопуринола** для взрослых составляет 100 мг/сутки, доза #аллопуринола** для детей должна быть уменьшена (50 - 75 мг в зависимости от массы тела). [47]

11. Всем пациентам, которые применяют или ранее применяли аналоги пурина (тиопурины), рекомендуется избегать воздействия солнечных лучей в течение всей жизни, а также проходить регулярное дерматологическое обследование в связи с повышенным риском опухолей кожи.

- Не рекомендуется применение у детей с БК аналогов пурина (тиопуринов) для индукции ремиссии БК [19, 20, 48].

(УУР - C, УДД - 5)

- Рекомендовано рассмотреть возможность проведения исследования активности тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ, TPMT) перед началом терапии аналогами пурина (тиопуринами) с целью выявления пациентов с высоким риском миелосупрессии (при доступности данного исследования) [19, 20].

(УУР - C, УДД - 3)

Комментарий: исследование позволяет выявить пациентов с высоким риском миелосупрессии (норма 230 - 450 ед/мл). При отсуствии возможности определения - поэтапное повышение дозы азатиоприна** [8, 17]

- Рекомендовано рассмотреть пациентам с БК, получающим аналоги пурина (тиопурины) с субоптимальным ответом на терапию для выявления причин цитопении или повышенных "печеночных" ферментов, мониторинга жалоб и для оптимизации дозирования, определение уровней метаболитов (6-тиогуаниновые нуклеотиды [6-TGN] и 6-метилмеркаптопурин [6-MMP]) (при доступности данного исследования) [48].

(УУР - C, УДД - 5)

Комментарии:

При отсуствии возможности определения - поэтапное повышение дозы азатиоприна** [8, 17].