5.2. Диспансерное наблюдение

- Рекомендовано наблюдение пациентов с НТ1 при лечении нитизиноном** согласно плану мониторинга (приложение Г4) [32].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарий: план мониторинга имеет целью как предотвращение осложнений НТ1, так и контроль побочных эффектов и раннюю диагностику осложнений НТ1, ГЦК в первую очередь.

- Рекомендуется всем пациентам с НТ1 определение аминокислот и сукцинилацетона в биологических жидкостях методом тандемной масс-спектрометрии с целью контроля изменений, вызванных тубулопатией [1, 4, 10, 31].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: исследование концентрация аминокислот в крови: частота в первые 6 месяцев - 1 раз в месяц, после первых 6 месяцев и далее 1 раз в 3 месяца; исследование сукцинилацетона в моче: частота в первые 6 месяцев - 1 раз в месяц, после первых 6 месяцев и далее 1 раз в 6 месяцев.

- Рекомендовано всем пациентам с НТ1 определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке (или плазме) крови, который является одним из биохимических маркеров НТ1 с целью ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы [1, 4, 10, 31].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: частота в первые 6 месяцев - 1 раз в месяц, после первых 6 месяцев и далее 1 раз в 6 месяцев.

- Рекомендуется проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) (АЧТВ, МНО, протромбиновое время, фибриноген) пациентам с НТ1 для оценки функционального состояния печени и свертывающей системы крови [4, 31, 40].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств 5.

Комментарий: проводится при начале терапии, 1 раз в месяц (первые 6 месяцев), далее частота на фоне длительной терапии 1 р в год.

- Рекомендуется пациентам с НТ1 проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула и скорость оседания эритроцитов), для оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов [32].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: проводится при начале терапии, 1 раз в месяц (первые 6 месяцев), далее частота на фоне длительной терапии не реже 1 р в год.

- Рекомендуется пациентам с НТ1 проведение общего (клинического) анализа мочи для оценки состояния мочевыводящих путей и почек [32].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: проводится при начале терапии, 1 раз в месяц (первые 6 месяцев), далее частота на фоне длительной терапии обычно, в среднем, 1 р в год.

- Рекомендуется пациентам с НТ1 проведение Анализа крови биохимического общетерапевтического (глюкоза, общий белок, белковые фракции (исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови), общий, связанный и свободный билирубин холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности (исследование уровня липопротеинов в крови), щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ), креатинин, мочевина, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), кальций общий и ионизированный, натрий, калий, неорганический фосфор, железо и ферритин) для оценки функционального состояния внутренних органов, наличия инфекционных осложнений и нутритивного статуса пациента [1, 4, 5, 10, 31].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: проводится при начале терапии, 1 раз в 3 месяца (первые 6 месяцев), далее частота на фоне длительной терапии не реже 1 р в год.

- Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек) всем пациентам с НТ1 для выявления гепато-, сплено- и нефромегалии, асцита [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: У пациентов с НТ1, сохраняются высокие риски злокачественных новообразований, в том числе на фоне терапии и отчасти после трансплантации печени. Эти риски могут быть существенно снижены до уровня ниже 1%, если лечение NTBC начато в раннем детстве и продолжается без перерыва. Пожизненное наблюдение за этими печеночными осложнениями при НТ1 является обязательным. Проводится с частотой не реже 1 р в год.

- Рекомендуется ультразвуковая допплерография сосудов печени, селезенки, почек всем пациентам с НТ1 по показаниям с целью оценки скорости кровотока и состояния сосудов печени, выявления признаков портальной гипертензии [4, 10, 12, 31].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Цветовой допплер может использоваться для оценки сосудов печени и портальной гипертензии. Однако не все узелки могут быть обнаружены, и эффективность метода зависит от опыта специалиста. Мульти-детекторное КТ-сканирование является быстрым и обеспечивает многоплоскостную визуализацию с хорошим пространственным разрешением аномалий в печени. Контраст может улучшить детализацию с 66% до 82%, позволяя выявлять злокачественные изменения [14, 17, 18]. Тем не менее, анализ риска и пользы является обязательным, чтобы избежать облучения у детей, уже подверженных риску злокачественного образования, поэтому он требует повторной оценки. Иногда требуется седация, что так же ограничивает исследование.

- Рекомендовано всем пациентам с НТ1 проведение эластометрии (эластографии) печени с целью оценки состояния ткани печени и эффективности терапии [1, 4, 5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Фиброэластография - оптимальный неинвазивный ультразвуковой метод количественной оценки плотности ткани печени, позволяет определить эффективность терапии. Частота - ежегодно (в качестве альтернативы - компьютерная томография органов брюшной полости и/или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (МРХПГ))

- Рекомендовано всем пациентам с НТ1 использование компьютерной томографии органов брюшной полости и/или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (МРХПГ) с целью выявления объемных образований и оценки состояния протоковой системы [1, 4, 5, 6, 11, 31].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Данные методы визуализации необходимы для исключения процесса малигнизации, например, при подозрении на формирование гепатоцеллюлярной карциномы, риск которой очень велик при показателях АФП, превышающих норму в сотни и даже тысячи раз. Выбор за КТ или МРТ с контрастным усилением, препаратом выбора для МРТ является гадоксетовая кислота (торговое название - примовист). Пораженные гепатоциты контраст не накапливают. Детский возраст не является прямым противопоказанием к исследованию, но ограничивает его применение. Временные рамки: артериальная фаза 10 - 20 сек, контрастирование воротной вены на 60 - 80 сек и печеночные вены на 3 - 5 мин. После внутривенного введения гадоксетовой кислоты динамические последовательности обеспечивают анализ васкуляризации узлов. Диффузно-взвешенная визуализация может помочь отличить дифференцированные гепатоцеллюлярные карциномы от доброкачественных узелков. Показаны при начале терапии и далее с частотой 1 раз в год.

- Рекомендовано всем пациентам с клиническими признаками НТ1 проведение радиоизотопного исследования печени (гепатосцинтиграфия статическая и динамическая, гепатобилисцинтиграфия) и почек (реносцинтиграфия) с целью оценки функционального состояния органов [1, 4, 6, 11].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Метод сочетает не только визуализацию, но является и функциональным исследованием. Нарушение внутриклеточного транспорта, экскреции радиофармпрепарата (РФП) с желчью, пути выведения его из организма, в том числе, перераспределения печень/селезенка при статической гепатосцинтиграфии, гиперфиксация РФП в селезенке более 15% являются признаком портальной гипертензии. Участки сниженного накопления - это жировая и соединительная ткань, кисты, аденома (доброкачественная опухоль), узлы регенерации с пониженной васкуляризацией.

Реносцинтиграфия позволяет дифференцировано оценить функцию правой и левой почек. Частота определяется индивидуально.

- Рекомендовано пациентам с НТ1 проведение рентгеноденситометрии с целью исследования минеральной плотности костной ткани [4, 6, 9, 11, 31].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Исследование проводится у пациентов с признаками тубулопатии: изменением лабораторных показателей, рахитоподобными костным деформациями. Назначают денситометрию - как правило, детям старше 5 лет. Проводится при начале терапии и далее частота по показаниям, в среднем, 1 раз в год.

- Рекомендована рентгенография кистей пациентам с клиническими признаками НТ1 в динамическом наблюдении с целью оценки костных изменений, вызванных гипофосфатемией [32].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: В т.ч., для оценки костного возраста. Рентгенографическое определение костного возраста назначают детям старше 2 лет.

- Рекомендована всем пациентам с клиническими признаками НТ1 рентгенография костей скелета (Рентгенография пораженной части костного скелета) и/или Прицельная рентгенография органов грудной клетки, с целью диагностики ортопедической патологии, вызванной гипофосфатемией [4].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Показаны при планируемой ортопедической коррекции. Прицельная рентгенография органов грудной клетки показана в случае проведения поднаркозных исследований, при наличии клинических проявлений дыхательной недостаточности, кардиомиопатии.

- Рекомендована всем пациентам с НТ1 по показаниям электрокардиография, эхокардиография с целью оценки морфофункционального состояния сердца [4].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Данные методы позволяют оценить морфофункциональное состояние сердца и также необходимы при проведении поднаркозных исследований. Частота определяется индивидуально.

- Рекомендовано проводить контроль терапии всем пациентам с НТ1 в течение первой недели лечения с целью оценки клинико-лабораторной динамики и коррекции дозы нитизинона** [1, 4, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Контролю подлежат следующие показатели крови: КЩС, функциональные пробы печени (билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, альбумин), коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) (ПТИ, АЧТВ, фибриноген), мочевина, электролиты, креатинин, кальций, фосфор, клеточный состав крови, аминокислотный спектр, АФП, сукцинилацетон, по возможности, концентрация NTBC, при острой печеночной недостаточности - дополнительно определение аммония, глюкозы; а также показатели мочи: глюкоза, аминокислоты, фосфор- и кальций/креатининовые коэффициенты, альбумин, белок, бета-2-микроглобулин.

В дальнейшем после нормализации показателей интервал между исследованиями составляет не менее 6 месяцев.

- Рекомендован по показаниям пациентам с НТ1 контроль уровня фолатов (Исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови), витамина B12 (Определение уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови), сывороточного железа (Исследование уровня железа сыворотки крови) и ферритина (Исследование уровня ферритина в крови), витаминов A, E, D (Исследование уровня 1,25-OH витамина Д в крови), микроэлементов селена, цинка, меди с целью оценки нутритивного статуса и проведения корректирующей терапии [1, 4, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Фолаты крови контролируют при нарушениях свертывающей функции крови и с целью дифференциального диагноза коагулопатий.

- Рекомендуется пациентам с НТ1 консультация врача - офтальмолога (осмотр с помощью щелевой лампы) с целью своевременной диагностики и лечения глазной патологии [1, 4, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Осмотр следует проводить до начала медикаментозной терапии и ежемесячно в течении полугода после начала лечения. Так как возможны побочные эффекты нитизинона** - конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь, обратимая лейкопения, гранулоцитопения и тромбоцитопения. Реже отмечаются лейкоцитоз, блефарит, кожный зуд, эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь. После первых 6 месяцев - частота - по показаниям, в среднем - 1 раз в год.

- Рекомендуется пациентам с НТ1 проведение коррекции лечебного питания и симптоматической терапии с целью исключения белково-энергетической недостаточности [32].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Коррекцию диетотерапии проводят врачи-генетики или врачи-диетологи с частотой 1 р/мес на 1 году жизни, далее 1 р/3 мес и по показаниям до 3 лет; 1 р 6 мес после 3 лет.

- Рекомендуются для наблюдения пациентов с установленным диагнозом НТ1 применять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [12, 13, 15, 28].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: показаны повторные и первичные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-ортопеда, врача-гастроэнтеролога, врача-эндокринолога, врача-кардиолога, врача-детского кардиолога, врача-нефролога, врача-педиатра, врача-терапевта, врача-трансплантолога, а также врачей других специальностей пациентам с НТ1, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

- Рекомендуется обучение родителей правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза пациентов с НТ1 с целью предотвращения развития повторных метаболических кризов [37, 41].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: У родителей ребенка всегда должна быть памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.