Валидация процесса лиофилизации

173. Составными частями валидации процесса лиофилизации являются:

имитация процесса,

валидация очистки;

испытания продукта во время рутинного производства.

174. Валидацию процесса лиофилизации выполняют после квалификации монтажа и функционирования лиофильной установки, во время которых следует проверить:

целостность лиофильной установки (включая испытания на утечку);

работу системы контроля температуры в камере лиофильной установки;

распределение температуры в камере лиофильной установки;

последовательность операций цикла лиофилизации.

175. Во время валидации процесса лиофилизации испытанию и контролю подлежат следующие элементы процесса:

перемещение продукта в лиофильную установку и из нее;

укупоривание флаконов;

стерилизация лиофильной установки;

стерилизация передаточных устройств (кассет или поддонов);

дезинфекция передаточных устройств (кассет или поддонов).

176. Во время валидации процесса лиофилизации следует изучить факторы, приводящие к условиям наихудшего сценария и установить их параметры:

максимальный интервал времени между повторными стерилизациями лиофильной установки;

максимальный интервал времени между стерилизацией установки и лиофилизацией продукта;

максимальное количество загружаемых кассет или поддонов, продолжительность операций загрузки, продолжительность стадии лиофильной сушки.

177. Во время валидации процесса лиофилизации проверяются все конфигурации загрузки камеры лиофильной установки, которые могут применяться в текущем процессе производства с учетом конструкционных особенностей камеры лиофильной установки. Также, проверяется наличие непосредственного контакта с охлаждаемой поверхностью кассеты или поддона во всех точках для обеспечения равномерного замораживания продукта и образования однородных "кусков льда" в каждом контейнере. Разница температуры охлаждающей и нагревающей среды на входе и выходе из полок лиофильной камеры должна быть минимальной. Это достигается путем равномерной загрузки кассет или поддонов и достаточной циркуляцией среды теплоносителя. Низкая температура, которая поддерживается в кассетах или поддонах на стадии замораживания, подбирается исходя из физико-химических свойств лекарственного средства. Следует регистрировать электрическое сопротивление продукта для оценки степени его кристаллизации или рекристаллизации и использовать данный показатель в качестве переменного параметра управления технологическим процессом.

178. Испытания с использованием метода моделирования асептического процесса должны имитировать ход технологического процесса производства лекарственного препарата и условия окружающей производственной среды, включая следующие этапы:

наполнение емкости (контейнера) продуктом;

предварительное надевание колпачков (пробок) на контейнер;

перемещение контейнеров к лиофильной установке, их загрузку и выгрузку;

выдержку контейнеров в лиофильной установке;

процесс вакуумирования контейнеров, плотное укупоривание контейнеров пробкой за счет давления противня или полки.

179. Наполнение контейнеров средами должно имитировать процесс лиофилизации насколько это возможно, за исключением стадии замораживания содержимого контейнера. Фактического замораживания или "закипания" жидкой питательной среды следует избегать. Во время выполнения установленных процедурами валидации работ по наполнению контейнеров питательными средами следует учесть все ручные манипуляции и неотъемлемые вмешательства, включая удаление крышек противней или поддонов в камере при загрузке флаконов и ампул, установку температурных датчиков и разгрузку камеры и др.

180. Лиофилизированный продукт следует подвергнуть испытаниям для подтверждения его соответствия следующим установленным показателям:

стерильность;

стабильность;

содержание остаточных растворителей;

способность к растворению;

внешний вид;

активность;

однородность.

181. Испытания следует выполнять согласно установленному производителем плану отбора проб.