3.3. Послеоперационная терапия

Послеоперационное лечение зависит от стадии процесса, гистологического типа и объема опухоли после неоадъювантной химиотерапии и основана на рекомендациях SIOP [41].

Послеоперационную ХТ целесообразно начать в течение 2-х недель после оперативного лечения. Объем послеоперационной терапии при локализованной форме заболевания - см. табл. 2.

Таблица 2. Объем послеоперационной терапии при локализованной форме заболевания

ТН - тотальный некроз; A - актиномицин Д; V - Винкристин; D - Доксорубицин (кумулятивная доза 250 мг/м²); HR - блоковая химиотерапия; ЛТ - лучевая терапия.

--------------------------------

<*> Кроме стромального и эпителиального подтипов (лечение не зависит от размера опухоли: AV1 - при стадии I и AV2 при стадии II).

- Адъювантная терапия рекомендована следующим категориям пациентов с локализованной НБ (режимы терапии - см. приложение А3.1) [41, 54]:

- I стадия, группа промежуточного риска - по режиму AV1, 4 недели химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м²/сут., в/в болюсно - 1, 2, 3, 4 недели; #дактиномицин** 45 мкг/кг/сут., в/в болюсно - 2 неделя.

- I стадия, группа высокого риска - по режиму AVD - 27 недель химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м²/сут., в/в болюсно - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин** 45 мкг/кг/сут., в/в болюсно - 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели; доксорубицин** 50 мг/м²/сут., в/в капельно 2 - 6 часовая инфузия - 2, 8, 14, 20, 26 недели;

- II/III стадии, группы низкого и промежуточного риска - по режиму AV-2: винкристин** 1,5 мг/м²/сут., в/в болюсно - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин** 45 мкг/кг/сут., в/в болюсно - 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели или AVD - 27 недель химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м²/сут., в/в болюсно - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин** 45 мкг/кг/сут., в/в болюсно - 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели; доксорубицин** 50 мг/м²/сут., в/в капельно 2 - 6 часовая инфузия - 2, 8, 14, 20, 26 недели (см. комментарии);

- II/III стадии, группа высокого риска - по режиму HR-1 - 34 недели химиотерапии: 1 курс - циклофосфамид** + доксорубицин** (всего 6 курсов): циклофосфамид** 450 мг/м²/сут. в/в капельно за 1 час - 1, 2, 3 дни, в недели 1, 7, 13, 19, 25, 31; доксорубицин** 50 мг/м²/сут. в/в капельно за 2 - 6 часов - 1 день, в недели 1, 7, 13, 19, 25, 31; 2 курс - #этопозид** + #карбоплатин** (всего 6 курсов): #этопозид** 150 мг/м²/сут. в/в капельно за 1 час - 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 16, 22, 28, 34; #карбоплатин** 200 мг/м²/сут. в/в капельно за 1 час - 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 16, 22, 28, 34.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: адъювантная терапия не проводится для пациентов I стадии из группы низкого риска (тотальный некроз). Наличие тотально-некротизированного типа должно быть подтверждено пересмотром гистологического материала в условиях референс-центра.

Большая часть пациентов II/III стадии, группы низкого и промежуточного риска получает терапию по схеме AV-2, у пациентов, имеющих гистологический тип опухоли фокальная анаплазия, смешанный или регрессивный, и объем опухоли после завершения неоадъювантной химиотерапии > 500 мл, в режим AV-2 добавляют доксорубицин** (лечение по режиму AVD, как для опухолей стадии I высокого риска).

Максимальная разовая доза винкристина** 2 мг. Первое введение винкристина** - после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 21 дня от последнего введения неоадъювантной химиотерапии. Дактиномицин не применяется у детей весом менее 5 кг.

Послеоперационная химиотерапия проводится в зависимости от гистологического типа опухоли и ответа первичного очага и метастазов на предоперационное лечение - см. табл. 3.

Таблица 3. Оценка метастазов перед проведением операции

--------------------------------

<*> В случае с целевыми поражениями размером 3 - 5 мм, единственными вариантами ответа являются полный ответ (ПО) и неполный ответ (не-ПО).

Сокращения: ПО - полный ответ, ЧО - частичный ответ, ОХЧО - очень хороший частичный ответ, ПРЗ - прогрессирование заболевания, СБЗ - стабилизация заболевания.

Послеоперационная химиотерапия при размерах легочных очагов менее 3 мм:

- Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными очагами менее 3 мм в случае исчезновения очагов (на КТ) после предоперационной ХТ лечение рекомендовано проводить в соответствии с локальной стадией и гистологическим подтипом [41].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными очагами менее 3 мм в случае сохранения очагов в легких рекомендовано их полное хирургическое удаление (если возможно), или хотя бы резекция наиболее крупного очага для последующего патолого-анатомического исследования и принятие решения о дальнейшей тактике лечения (схемы терапии - см. приложение А3.1) [41]:

- если при патолого-анатомическом исследовании удаленных метастазов не выявляется живой опухолевой ткани или тотального некроза - проводится лечение в соответствии с локальной стадией и гистологическим подтипом;

- если по гистологии сохраняется витальная опухоль или отмечается тотальный некроз - лечение по программе AVD 250 (см. приложение А3.1). При сохранении микрометастазов на 10 неделе послеоперационного лечения - показано тотальное облучение обоих легких;

- при выявлении диффузной анаплазии - показано тотальное облучение легких в случае, если метастазы гистологически подтверждены;

- если биопсия невозможна - продолжение химиотерапии в соответствии с гистологическим подтипом (как минимум AV2), независимо от стадии. Оценка динамики очагов в легких на 10 неделе послеоперационной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными очагами менее 3 мм в случае увеличения размеров метастазов по КТ рекомендована резекция хотя бы одного узла для последующего патолого-анатомического исследования операционного материала и принятие решения о дальнейшей тактике лечения (схемы терапии - см. приложение А3.1) [41]:

- Если при гистологическом исследовании удаленных метастазов не выявляется живой опухолевой ткани или тотального некроза - проводится лечение в соответствии с локальной стадией и гистологическим подтипом (минимум AV2);

- Если по гистологии сохраняется витальная опухоль или выявляется тотальный некроз - лечение по программе AVD. При сохранении микрометастазов на 10 неделе послеоперационного лечения - показано тотальное облучение обоих легких;

- При выявлении диффузной анаплазии - показано тотальное облучение легких в случае, если метастазы гистологически подтверждены;

- Если биопсия невозможна - продолжение химиотерапии в соответствии с гистологическим подтипом (не менее AVD), независимо от стадии. Контрольное обследование на 10 неделе.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Послеоперационная химиотерапия при наличии легочных очагов более 3 мм:

- Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными метастазами более 3 мм группы A (метастазы (очаги) отсутствуют или полностью удалены) с гистологическими подтипами низкого и промежуточного риска рекомендованы следующие терапевтических подходы, в зависимости от размеров метастазов и гистологического подтипа опухоли (схемы терапии - см. приложение А3.1) [41]:

- A1. Легочные узлы более 3 мм, но менее 5 мм в момент диагностики с гистологией низкого или промежуточного риска: лечение режимом AVD 150. Если при гистологическом исследовании выявляется живая опухолевая ткань - показано тотальное облучение легких;

- A2. Легочные узлы более 5 мм в момент диагностики и с гистологией низкого или промежуточного риска: лечение режимом AVD 250. Если при гистологическом исследовании выявляется живая опухолевая ткань - показано облучение легких;

- A3. Полное хирургическое удаление узлов и не получено гистологического подтверждения о наличии метастазов (не выявлена витальная опухоль или тотальный некроз) - лечение по локальной стадии и в соответствии с гистологическим подтипом.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными метастазами более 3 мм группы B (локальной стадии I/II/III с гистологией низкого риска с множественными нерезектабельными очагами или неполностью удаленными хирургически очагами) рекомендованы следующие терапевтические подходы, в зависимости от результатов оперативного вмешательства и патолого-анатомического исследования (схемы терапии - см. приложение А3.1) [41]:

- Если гистологически не доказано наличие метастазов (исключены витальные метастазы и тотальный некроз) - лечение по локальной стадии;

- Если гистологически нет живой опухолевой ткани, но выявлен тотальный некроз - лечение по режиму AVD 150, 27 недель химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м²/сут., в/в болюсно - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин** 45 мкг/кг/сут., в/в болюсно - 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели; доксорубицин** 50 мг/м²/сут., в/в капельно 2 - 6 часовая инфузия - 2 неделя. Оценка динамики по данным КТ ОГК проводится на 10 неделе. В случае сохранения очагов - рекомендуется полное хирургическое удаление. Тотальное облучение легких не проводится;

- Если гистологически выявляется живая опухолевая ткань - лечение по режиму AVD 250, 27 недель химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м²/сут., в/в болюсно - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин** 45 мкг/кг/сут., в/в болюсно - 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели; доксорубицин** 50 мг/м²/сут., в/в капельно 2 - 6 часовая инфузия - 2, 8, 14 недели, с облучением легких;

- Если легочные очаги не могут быть резецированы - лечение по режиму AVD 250. Если при обследовании на 10 неделе послеоперационной ХТ легочные очаги все еще определяются - повторная биопсия. Дополнительно - облучение легких, поскольку легочные узлы могут быть с гистологией не низкого риска.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: при необходимости облучения ложа опухоли и легких целесообразно проводить лучевую терапию одновременно для предотвращения перекрытия полей облучения. В связи с этим лучевая терапия может быть отложена до 10 недели.

- Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными метастазами более 3 мм группы C (локальной стадии I/II/III с гистологией промежуточного риска с множественными нерезектабельными очагами или неполностью удаленными хирургически очагами) рекомендованы следующие терапевтических подходы, в зависимости от результатов оперативного вмешательства и патолого-анатомического исследования (схемы терапии - см. приложение А3.1) [41]:

- Если гистологически не доказано наличие метастазов (отсутствуют витальные метастазы или тотальный некроз) - лечение в соответствии с локальной стадией, но, если множественные узлы в легких исчезли после предоперационной химиотерапии AVD, а оставшиеся узлы признаны незлокачественными - продолжение терапии по режиму AVD 250;

- Если гистологически не найдено живой опухолевой ткани, но присутствует тотальный некроз - лечение по режиму AVD 250 в течение 27 недель. Если на 10 неделе послеоперационной ХТ легочные узлы персистируют - повторная резекция или облучение легких. При выявлении жизнеспособной опухолевой ткани - облучение легких;

- Если гистологически в удаленных узлах выявляется живая опухолевая ткань - переход на лечение по HR2, 34 недели химиотерапии: 1 курс - циклофосфамид** + доксорубицин** (всего 4 курса): циклофосфамид** 450 мг/м²/сут. в/в капельно за 1 час - 1, 2, 3 дни, в недели 1, 7, 19, 31; доксорубицин** 50 мг/м²/сут. в/в капельно за 2 - 6 часов - 1 день, в недели 1, 7, 19, 31; 2 курс - #этопозид** + #карбоплатин** (всего 8 курсов): #этопозид** 150 мг/м²/сут. в/в капельно за 1 час - 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 13, 16, 22, 25, 28, 34; #карбоплатин** 200 мг/м²/сут. в/в капельно за 1 час - 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 13, 16, 22, 25, 28, 34, с тотальным облучением легких, независимо от состояния легких на 10 неделе лечения;

- Если легочные узлы не могут быть резецированы - проведение терапии по HR2 и облучение легких, при сохранении очагов на 10 неделе;

- Если метастатические очаги в других кроме легких и печени местах не могут быть радикально удалены, они должны подвергнуться облучению, независимо от ответа на химиотерапию.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: пациенты с локальной стадией III получают лучевую терапию на соответствующую половину брюшной полости. Лучевая терапия может быть отложена до 10 недели (оценка персистирующих очагов) для комбинации с тотальным облучение легких, если это необходимо (для избежания наложения полей облучения).

- Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными метастазами более 3 мм группы D (с гистологией высокого риска независимо от степени распространения) рекомендована консультация с экспертами федерального профильного центра для индивидуального подбора терапии пациента [41].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с НБ низкого гистологического риска, которым по тем или иным причинам было выполнено первичное оперативное вмешательство без предоперационной химиотерапии, не рекомендовано проведение послеоперационной химиотерапии [55 - 59].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в случае стадии III необходима консультация федерального/национального центра для получения дальнейших рекомендаций.

- Пациентам с НБ промежуточного гистологического риска (за исключением фокальной анаплазии), стадия I, которым по тем или иным причинам было выполнено первичное оперативное вмешательство без предоперационной химиотерапии, рекомендовано проведение послеоперационной химиотерапии по схеме Режим 1 (интенсивный VCR): винкристин** 1,5 мг/м²/сут., в/в болюсно - в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 недели (всего 10 доз) - см. приложение А3.1 [55 - 59].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: максимальная разовая доза винкристина** 2 мг. Первое введение винкристина** - после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 14 дней от оперативного вмешательства. Младенцам и детям весом < 12 кг следует вводить полную дозу винкристина**, если используется только один этот препарат и не наблюдается признаков токсичности. В случае токсических явлений последующая доза должна быть уменьшена на 50%, после чего дозы можно осторожно увеличивать (при хорошей переносимости).

- Пациентам с НБ промежуточного гистологического риска (фокальная анаплазия), стадия I и промежуточного гистологического риска стадия II, которым по тем или иным причинам было выполнено первичное оперативное вмешательство без предоперационной химиотерапии, рекомендовано проведение послеоперационной химиотерапии по схеме Режим 2 (AV): винкристин** 1,5 мг/м²/сут., в/в болюсно - в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, далее 14, 17, 20, 23 и 26 недели (всего 16 доз); #дактиномицин** 45 мкг/кг/сут., в/в в 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23 и 26 недели (всего 9 доз) - см. приложение А3.1 [60].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: максимальная разовая доза винкристина** 2 мг. Первое введение винкристина** - после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 14 дней от оперативного вмешательства. Младенцы и дети весом < 12 кг получают терапию в возрастных дозировках (см. приложение А3.2).

- Пациентам с НБ промежуточного гистологического риска стадия III, которым по тем или иным причинам было выполнено первичное оперативное вмешательство без предоперационной химиотерапии, рекомендовано проведение послеоперационной химиотерапии по схеме Режим 3 (AVD): винкристин** 1,5 мг/м²/сут., в/в болюсно - в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, далее 13, 16, 19, 22, 25 и 28 недель (всего 16 доз); #дактиномицин** 45 мкг/кг/сут., в/в болюсно - 2/3 дозы на неделе 2, затем полная доза на неделях 10, 16, 22, 28 (всего 5 доз); доксорубицин** 50 мг/м²/сут., в/в капельно 4 - 6 часовая инфузия - на 7, 13, 19, 25 неделе) - см. приложение А3.1 [60].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: максимальная разовая доза винкристина** 2 мг. Первое введение винкристина** - после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 14 дней от оперативного вмешательства. Младенцы и дети весом < 12 кг получают терапию в возрастных дозировках (см. приложение А3.2).

- Пациентам с НБ стадии IV, которым по тем или иным причинам было выполнено первичное оперативное вмешательство без предоперационной химиотерапии, рекомендовано проведение терапии по следующей схеме [60]:

- послеоперационная химиотерапия согласно "предоперационной" химиотерапии, схема AVD 6 недель - см. приложение А3.1;

- оценка ответа со стороны метастазов на неделе 6 с помощью КТ органов грудной клетки;

- последующая химиотерапия в зависимости от того, была ли достигнута полная ремиссия со стороны метастазов с помощью химиотерапии +/- хирургического вмешательства, в соответствии с основными рекомендациями по адъювантной терапии для генерализованной НБ, см. приложение А3.3.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: опухоли с преобладанием бластемного компонента после первичной хирургической операции относятся к группе промежуточного риска.

- Пациентам с НБ I - IV стадии с гистологическим типом "диффузная анаплазия", группы высокого риска, независимо от локальной стадии процесса рекомендовано проведение послеоперационной химиотерапии в соответствии с рекомендациями по адъювантной терапии для высокой группы риска (для пациентов с локализованной стадией - режим HR-1 - 34 недели химиотерапии, для пациентов с генерализованной стадией - режим HR-2 - 34 недели химиотерапии) - см. приложение А3.1 [60].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: лучевая терапия брюшной полости назначается пациентам с локальными абдоминальными стадиями II и III. Лучевая терапия легких проводится всем пациентам с опухолями IV стадии с легочными метастазами, независимо от ответа метастазов на химиотерапию/хирургическое вмешательство.