Установление характеристик качества воспроизведенного наноколлоидного препарата железа

21. Корректное определение параметров, описывающих релевантные физико-химические свойства наноколлоидного препарата железа, является исключительно важным для гарантии его качества.

22. При составлении регистрационного досье на любой тип наноколлоидных препаратов железа необходимо представить сведения о следующих параметрах:

а) стандарт качества для углеводов, используемых в производстве фармацевтических субстанций и готовых препаратов (описание, источник установления характеристик, производство, количественный анализ, состав примесей и характеристики стабильности);

б) строение и состав углеводной матрицы;

в) спектроскопические свойства (например, ПМР на ядрах ¹Н, ЯМР на ядрах ¹³С, ИК-спектрометрия, оптическая спектроскопия, масс-спектрометрия, рентгенодифракционный анализ);

г) определение и контроль ключевых промежуточных продуктов в производственном процессе;

д) размер железосодержащего ядра;

е) объем лабильного железа, высвобождаемый из препарата при введении;

ж) полиморфные формы железа, составляющего ядро;

з) примеси (например, соотношение двухвалентного и трехвалентного железа);

и) морфология (например, микроскопический анализ поверхности препарата);

к) соотношение связанных углеводов и железа;

л) размер частиц, распределение по размеру, заряд и свойства поверхности железо-углеводных комплексов;

м) путь распада железо-углеводного комплекса;

н) разработанный надежный и дискриминативный метод для определения кинетики распада наноколлоидных препаратов железа (в случае, если это обосновано). Следует принимать во внимание, что изучение деградации наноколлоидных препаратов железа в кислой среде не является надежным и дискриминативным методом;

о) стабильность препарата при хранении;

п) стабильность препарата при применении (включая препарат, восстановленный при помощи рекомендуемых для применения растворителей) с учетом указаний по применению, изложенных в общей характеристике референтного препарата (например, определенная концентрация).

23. От качества и чистоты исходного материала (углеводов) в большой степени зависит качество готового наноколлоидного препарата железа, следовательно, важно осуществлять надлежащее описание характеристик и спецификаций исходного материала. В некоторых случаях исходный материал углеводов в дальнейшем модифицируется. Зачастую углеводы активируются для инициирования их связывания. Обработка при высоких температурах или даже стерилизация паром готового препарата (по возможности) могут повлиять на состав углеводной матрицы. Необходимо контролировать различные типы углеводов и их содержание в исходном материале. Исходные материалы, предусмотренные Фармакопеей Евразийского экономического союза или фармакопеями государств-членов, должны соответствовать по показателям качества фармакопейным требованиям. При этом для подтверждения соответствия референтного лекарственного средства требуются более детальные спецификации в отношении отдельных параметров. При использовании компонентов из разных источников потребуется установление дополнительных характеристик и проведение исследования сопоставимости.

24. Должен быть утвержден список необходимых плановых испытаний наноколлоидных препаратов железа с учетом соответствующих статей Фармакопеи Евразийского экономического союза, а при отсутствии в ней - соответствующих статей фармакопей государств-членов. Данный список должен быть составлен на основании параметров, используемых для установления характеристик лекарственной формы, как описано выше. Необходимо разработать аналитические методы для установления характеристик и проведения контрольных испытаний для гарантии целостности и стабильности комплексов железа в процессе аналитических исследований (например, отсутствия изменений размеров комплекса при разбавлении).

25. Для обеспечения безопасности наноколлоидных препаратов железа и исключения рисков, связанных с лабильным железом, важным этапом является разработка методов определения лабильного железа in vitro для подтверждения подобия препаратов, гарантии однородности выпускаемых серий и определения влияния вносимых изменений на производственные процессы.

26. Измерение содержания лабильного железа может осуществляться разными методами, но индикаторными в отношении лабильного железа являются следующие методы:

а) исследования кинетики восстановления железа (III) при деструкции наноколлоидного препарата железа под действием кислоты с УФ-детектированием. Такие исследования также включаются в спецификацию на наноколлоидные препараты железа. Допустимые пределы (как нижний, так и верхний) должны устанавливаться на основании характеристик серий, в которых установлено высвобождение необходимого объема лабильного железа в испытаниях in vitro;

б) исследования передачи лабильного железа in vitro, направленные на измерение прямой передачи лабильного железа от лекарственного препарата трансферрину in vitro и проводимые путем добавления наноколлоидного препарата железа в раствор трансферрина или в сыворотку крови (человека или животного). Данные исследования могут использоваться для подтверждения сопоставимости воспроизведенного препарата с референтным наноколлоидным препаратом железа. Данные об исследовании передачи лабильного железа in vitro должны быть включены в спецификацию лекарственного препарата изначально. До накопления производственного опыта интервалы между повторными исследованиями должны быть сокращены.