4. Посмертное исследование животных

35. Посмертное исследование животных должно быть как можно более полным. Всех животных следует подвергнуть некропсии (аутопсии). При проведении исследования с участием небольшого числа особей животных в группе (негрызуны) необходимо провести гистопатологическое изучение органов и тканей, по перечню, формируемому в соответствии с указаниями согласно приложению N 2, у всех животных, которым вводится вещество (лекарственное средство), во всем диапазоне исследуемых доз. В случае проведения исследования с участием грызунов гистопатологическому изучению следует подвергнуть все органы и ткани, указанные в приложении N 2 к настоящему Руководству, из контрольной группы и группы животных, которым вводится исследуемое вещество (лекарственное средство) в высокой дозе.

36. В отношении групп животных, получавших меньшие дозы, допускается проводить исследование органов и тканей, в которых обнаружены макроскопические изменения при некропсии (аутопсии). Если гистопатологические изменения обнаружены у группы животных, получавших высокую дозу исследуемого вещества (лекарственного средства), в целях установления зависимости "экспозиция - ответ" такие органы и (или) ткани необходимо исследовать также и у групп животных, которым вводились меньшие дозы.

37. Необходимо проведение гистопатологического исследования репродуктивных органов животных. В целях обнаружения влияния на сперматогенез следует проводить гистологическую оценку семенников и придатков семенников (эпидидимусов).

38. В зависимости от исследуемого вещества (лекарственного средства) может потребоваться более глубокое гистопатологическое исследование биологического материала, полученного от животных. Следует приготовить мазок костного мозга, полученного от всех животных, однако его исследование осуществляется только при подозрении на изменения в тканях (органах) или периферической крови, обусловленные введением вещества (лекарственного средства). Полученные мазки подвергаются микроскопии, оцениваются их клеточный состав, распределение и морфология клеток, а также миелоидно-эритроидное соотношение.

39. В отношении исследуемых веществ (лекарственных средств), влияющих на центральную нервную систему, систематизированное плановое гистопатологическое исследование (в дополнение к органам и (или) тканям, перечисленным в приложении N 2 к настоящему Руководству) необходимо проводить в отношении клеток-мишеней или участков центральной нервной системы, напрямую затрагиваемых в ходе исследования, если это можно предположить исходя из изучения профиля связывания исследуемого вещества (лекарственного средства) с рецепторами или других фармакодинамических эффектов, обусловленных влиянием исследуемого вещества (лекарственного средства). Если получены данные, предполагающие специфическую нейротоксичность, следует провести дальнейшее изучение, в целях определения вреда и оценку вреда и его функциональных последствий.

40. В исследованиях, проводимых с использованием ингаляционного пути введения, у всех животных необходимо определить массу легких и провести гистопатологическое изучение тканей респираторного тракта, а также ассоциированной лимфоидной ткани, которые подверглись экспозиции дозы всех уровней.

41. Следует изучить иммунотоксичность исследуемого вещества (лекарственного средства) в случае наличия данных о потенциальном развитии иммунологических эффектов при его введении, либо в случае, если в ходе исследования токсичности при повторном (многократном) введении исследуемого вещества (лекарственного средства) наблюдались признаки иммуноактивации или иммуносупрессии при введении данного исследуемого вещества (лекарственного средства).

42. Все ткани от всех животных, участвовавших в исследовании, следует законсервировать и приготовить их парафиновые образцы (при необходимости). Следует заархивировать эти материалы и задокументировать место их архивирования.