Рекомендации по проведению инотропной терапии в перитрансплантационном периоде

Класс I:

1. При умеренно выраженных нарушениях сократительной функции миокарда сердечного трансплантата и нормальных значениях показателей, характеризующих состояние сосудистого тонуса, основным препаратом является добутамин, при низком общем периферическом сосудистом сопротивлении - допамин. При гемодинамически значимом нарушении насосной функции сердечного трансплантата базовым препаратом является адреналин (изолированно или в комбинации с другими кардиотониками). Потребность в использовании адреналина возрастает после ТС с длительным сроком ишемии сердечного трансплантата. При использовании адреналина необходимо учитывать потенциальное сосудосуживающее действие на малый круг, что может оказаться нежелательным у реципиентов с преимущественно правожелудочковой недостаточностью сердечного трансплантата.

Степень доказанности: C.

2. При нарушениях сократительной функции миокарда сердечного трансплантата по правожелудочковому типу рекомендуется использование добутамина - , ингибиторы фосфодиэстеразы-3 (милринон и др.). Терапия симпатомиметическими аминами прекращается после стабилизации сердечного выброса.

Степень доказанности: C.

3. Назначение вазодилататоров является одним из основных направлений медикаментозной коррекции нарушений насосной функции сердечного трансплантата, системной и легочной гемодинамики. Рекомендуется использование изосорбида динитрата, нитропруссида натрия и простагландин E1, а также ингаляционного оксида азота (иNO) при трансплантации сердца.

Степень доказанности: C.

4. С целью улучшения сократительной функции миокарда сердечного трансплантата и уменьшения доз инотропных лекарственных средств возможно применение сенситизаторов кальция (левосимендан). Гемодинамическими показаниями для терапии левосименданом являются: ДПП > 12 мм рт.ст., ДЗЛА > 15 мм рт.ст., СИ < 2,5 л/мин/м2 при необходимости в кардиотонической терапии допамином и/или добутамином > 15 мкг/кг/мин и адреналином > 100 нг/кг/мин. С учетом возможного системного вазодилатирующего действия рекомендуется введение левосимендана методом постоянной инфузии (100 нг/кг/мин) без предварительного болюсного введения нагрузочной дозы.

Степень доказанности: C.

Механическая поддержка кровообращения в периоперациононном периоде трансплантации сердца

У 5 - 20% и более реципиентов в раннем периоде после трансплантации развивается тяжелая дисфункция сердечного трансплантата, рефрактерная к комбинированной медикаментозной терапии (кардиотоники, вазодилататоры, метаболическая терапия) и требующая применения различных методов вспомогательного кровообращения (внутриаортальной баллонной контрпульсации, механического обхода левого и/или правого желудочка, экстракорпоральной мембранной оксигенации).

Основными причинами применения механической поддержки кровообращения в посттрансплантационном периоде являются: первичная или отсроченная дисфункция сердечного трансплантата, не связанная с иммунологическим повреждением миокарда; острое или хроническое отторжение сердечного трансплантата; нарушение насосной функции вследствие предсуществующей патологии коронарных сосудов донорского сердца.

Особенности механической поддержки кровообращения при бивентрикулярной дисфункции сердечного трансплантата

Ранняя бивентрикулярная дисфункция сердечного трансплантата, требующая применения механической поддержки кровообращения, чаще всего является следствием повреждения миокарда, развившегося либо до момента возникновения смерти головного мозга, либо вследствие гемодинамических, микроциркуляторных и метаболических расстройств в миокарде, обусловленных самой смертью головного мозга, длительными сроками холодовой и/или тепловой ишемии миокарда, а также различными периоперационными причинами, способными негативно повлиять на морфофункциональное состояние миокарда пересаженного сердца. Отдельно следует выделить иммунологическое повреждение миокарда, вызванное реакцией сверхострого или острого клеточного или гуморального отторжения миокарда, сопровождающееся тяжелыми гемодинамическими нарушениями. Значимыми факторами возникновения тяжелой бивентрикулярной дисфункции сердечного трансплантата считаются длительные сроки (более 4 ч) ишемии сердечного трансплантата, а также использование сердец от доноров с расширенными критериями. Одной из важных причин развития ранней бивентрикулярной дисфункции может явиться наличие недиагностированной коронарной патологии трансплантата (трансмиссивный атеросклероз).

Выраженная бивентрикулярная недостаточность сердечного трансплантата развивается в среднем у 20 - 25% реципиентов в раннем периоде после трансплантации. При этом только у одной трети этих пациентов требуется применение механической бивентрикулярной поддержки кровообращения. При наличии морфологических и функциональных резервов для восстановления сократительной способности миокарда бивентрикулярная дисфункция сердечного трансплантата является обратимой. В этих условиях адекватная кардиотоническая и вазоактивная терапия без или в сочетании со вспомогательным кровообращением обеспечивают поддержание системной гемодинамики на этапе ее разрешения. При отсутствии возможности восстановления сердечного трансплантата прогноз неблагоприятен, если не будет во время и успешно произведены ретрансплантация сердца или имплантация системы длительной поддержки кровообращения, прежде всего искусственного сердца.

Рекомендации по применению механической поддержки кровообращения в периоперационном периоде трансплантации сердца

Класс I:

1. Показаниями для бивентрикулярной поддержки кровообращения в раннем посттрансплантационном периоде являются первичное отсутствие функции траснплантата или выраженные гемодинамические проявления нарушения насосной функции правого и левого желудочков пересаженного сердца, сопровождающиеся неэффективностью кардиотонической терапии или невозможностью отключения от искусственного кровообращения, метаболическими, полиорганными и другими нарушениями: АД сист. < 90 мм рт.ст., АД среднее < 60 мм рт.ст., ДПП > 14 мм рт.ст., ДЗЛА > 18 мм рт.ст., СИ < 2,0 л/мин/м2, допамин/добутамин > 20 мкг/кг/мин, адреналин > 200, ВЕа > - 5 ммоль/л, лактат крови > 5 ммоль/л, олиго/анурия. Показания могут быть расширены, если прогнозируется дальнейшее ухудшение насосной функции пересаженного сердца;

Степень доказанности: B.

2. Показанием к прекращению механической поддержки является восстановление функции трансплантата. Если функция трансплантата не восстанавливается в течение 3 - 4 дней, при отсутствии сверхострой реакции отторжения, возможна повторная трансплантация сердца;

Степень доказанности: C.

3. Запаздывание с началом механической поддержки кровообращения может вызвать развитие грубых и необратимых органных нарушений, что приведет к последующей гибели реципиента от полиорганных расстройств, несмотря на восстановление системного кровообращения;

Степень доказанности: C.

4. Использование малоинвазивных (чрескожных) методов вспомогательного кровообращения может уменьшить риск возникновения различных осложнений и улучшить результативность бивентрикулярного обхода у реципиентов с выраженной дисфункции сердечного трансплантата. Одним из гибридных методов механической поддержки трансплантированного сердца является сочетанное применение катетерного осевого насоса Impella 2,5 целью обхода левого желудочка и системы вспомогательного кровообращения TandemHeart для обхода правого желудочка. Одномоментное применение катетерных осевых насосов Impella 2,5 (обход левого желудочка) и Impella Recovery RD (обход правого желудочка) (Abiomed), устанавливаемых пункционным, чрезкожным методом, может сделать проведение бивентрикулярной механической поддержки целиком малоинвазивной и малотравматичной методикой вспомогательного кровообращения при выраженной дисфункции сердечного трансплантата;

Степень доказанности: C.

Эффективность применения механической поддержки кровообращения трансплантата предопределяется тяжестью предтрансплантационного состояния реципиента, выраженностью развивающихся полиорганных расстройств и временным интервалом между возникновением гемодинамических нарушений и началом экстракорпорального кровообращения.

Рекомендации по использованию экстракорпоральной мембранной оксигенации

Класс I:

1. Вено-артериальная экстракорпоральная мембранная оксигенация (ВА ЭКМО) должна применяться при тяжелых проявлениях расстройств системной гемодинамики, обусловленных бивентрикулярной дисфункцией сердечного трансплантата, резистентной к медикаментозной терапии. Предлагается использование ВА ЭКМО не только при бивентрикулярной, но и при преимущественно правожелудочковой дисфункции сердечного трансплантата. По сравнению с бивентрикулярным обходом применение ВА ЭКМО при тяжелой дисфункции сердечного трансплантата представляется менее травматичным методом циркуляторной поддержки. В случаях ее интраоперационного развития, при невозможности прекращения ИК, предпочтение отдается центральной методике канюляции, при начале проявлений дисфункции сердечного трансплантата в послеоперационном периоде (в ОРИТ) - периферической методике. Периферическая методика ВА ЭКМО позволяет у многих больных произвести окончательное закрытие грудной клетки, уменьшить периоперационную кровопотерю, объем трансфузионной терапии, успешно прекратить использование механической поддержки без необходимости повторного открытия грудной клетки, что существенно уменьшает травматичность манипуляций, риск возможных инфекционных и других осложнений;

Степень доказанности: C.

2. При проведении ВА ЭКМО у реципиентов сердца через периферический доступ принципиальным является обеспечение профилактики ишемии нижней конечности, что достигается ее изолированной перфузией;

Степень доказанности: C.

3. Отсутствие стойкого регресса тяжелой дисфункции сердечного трансплантата в течение 4 суток считают фактором неблагоприятного прогноза при ВА ЭКМО;

Степень доказанности: C.

Особенности механической поддержки кровообращения при правожелудочковом типе дисфункции сердечного трансплантата

При выраженных гемодинамических расстройствах, когда значимая кардиотоническая терапия не обеспечивают должного улучшения насосной функции правого желудочка и сердечного трансплантата в целом, показано применение: обход правого желудочка (ОПЖ), бивентрикулярный обход (БВО) или вено-артериальная экстракорпоральная мембранная оксигенация (ВА ЭКМО).

Класс I:

1. Гемодинамическими показаниями для ОПЖ при правожелудочковой дисфункции сердечного трансплантата являются: визуальные и эхокардиографические признаки выраженного нарушения сократительной способности правого желудочка (гипоакинез свободной стенки, увеличение объемных характеристик правого желудочка, отсутствие или низкая амплитуда движения фиброзного кольца трикуспидального клапана, наличие трикуспидальной регургитации, ФИПЖ < 15%); АДср. < 60 мм рт.ст., ДПП > 18 - 20 мм рт.ст., ДЗЛК < 15 мм рт.ст., СИ < 1,8 - 2,0 л/мин/м2 несмотря на применение допамина/добутамина > 15 - 20 мкг/кг/мин и/или адреналина > 150 - 200 нг/кг/мин, неэффективность ингаляционного оксида азота (иNO) и внутриаортальной баллонной контрпульсации (ВАБК). Показания к ОПЖ могут быть расширены, если прогнозируется дальнейшее усугубление насосной функции правого желудочка;

Степень доказанности: C.

2. В случае наличия сопутствующего нарушения насосной функции левого желудочка применение ОПЖ может привести к ее усугублению (увеличение притока крови к левым отделам сердца), что может потребовать перехода на бивентрикулярную механическую поддержку кровообращения методом бивентрикулярного обхода или ВА ЭКМО;

Степень доказанности: C.

3. Возможно сочетанное использование обхода правого желудочка и ВАБК, применение которой направлено на улучшение кровоснабжения правого желудочка и ускорение разрешения правожелудочковой недостаточности. Кроме того, после прекращения использования обхода правого желудочка ВАБК обеспечивает поддержку кровообращения на этапе окончательного восстановления насосной функции правого желудочка;

Степень доказанности: C.

4. Для осуществления обхода правого желудочка у реципиентов сердца возможно использование осевого насоса Impella Recovere RD (Abiomed) обеспечивающего нагнетание крови из дренажной канюли, установленной в правое предсердие, через канюлю в легочную артерию. При этом снижается риск инфекционных осложнений со стороны операционный раны (полости перикарда, средостения, грудины), отсутствие в необходимости системной гепаринизации уменьшает периоперационную кровопотерю. Недостатком является необходимость проведения повторного оперативного вмешательства по извлечению устройства из полости перикарда;

Степень доказанности: C.

5. Возможно применение ВА ЭКМО вместо ОПЖ при острой правожелудочковой недостаточности сердечного трансплантата, что обеспечивает более качественную поддержку кровообращению и может способствовать улучшению результатов лечения реципиентов с тяжелой дисфункцией сердечного трансплантата;

Степень доказанности: C.

6. Основными причинами неблагоприятного исхода у реципиентов сердца с правожелудочковым обходом являются: развитие синдрома полиорганной недостаточности, сепсиса, коагулопатии; трансформация изолированной или преимущественно правожелудочковой недостаточности в бивентрикулярную. Запаздывание с началом применения вспомогательного кровообращения при выраженной недостаточности сердечного трансплантата рассматривается в качестве одного из ведущих факторов неудовлетворительных результатов;

Степень доказанности: C.

Ранний послеоперационный период после трансплантации сердца

Рекомендации по послеоперационному мониторингу реципиентов пересаженного сердца

Класс I:

1. Периоперационный мониторинг реципиентов сердца должен включать в себя непрерывный мониторинг ЭКГ, послеоперационные ЭКГ в 12 отведениях, инвазивный мониторинг артериального давления, давления в правом предсердии или центрального венозного давления; давления заклинивания легочной артерии, периодическое измерение сердечного выброса, измерение сатурации O2; интраоперационная чреспищеводная эхокардиография, постоянная оценка диуреза.

Степень доказанности: C.

Рекомендации по лечению нарушений ритма в периоперационном периоде

Класс I:

1. Для увеличения ЧСС рекомендовано применение хронотропных препаратов (изопротеренол, теофиллин и др.) в периоперационном периоде;

Степень доказанности: B.

2. Предсердная или желудочковая временная стимуляция должна быть налажена интраоперационно даже при наличии собственного синусового ритма;

Степень доказанности: B.

3. После трансплантации сердца, временная стимуляция должна быть начата при ЧСС менее 90 уд/мин;

Степень доказанности: B.

4. Имплантация постоянного водителя ритма возможна при неэффективности хронотропной терапии в течение 3 недель после ТС;

Степень доказанности: C.

5. Лечение нарушений ритма должно проводиться под строгим контролем СС и мониторированием нарушений ритма;

Степень доказанности: B.

6. В случае наличия стойких или персистирующих предсердных либо желудочковых тахиаритмий показано проведение эндомиокардиальной биопсии, в случае отсутствия отторжения - проведение электрофизиологического исследования;

Степень доказанности: B.

7. При наличии стойкой желудочковой тахикардии показано проведение эндомиокардиальной биопсии и ангиографии;

Степень доказанности: B.

Класс IIa:

1. Соталол и амиодарон могут быть безопасно использованы после ТС;

Степень доказанности: C.

2. Недигидропиридиновые антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы блокаторы могут приняться для контроля ЧСС;

Степень доказанности: B.

Рекомендации для лечения гипергликемии в периоперационном периоде

Класс I:

1. Пероральные сахароснижающие препараты должны быть отменены до операции.

Степень доказанности: C.

Класс IIa:

1. Продленная инфузия инсулина должна проводиться с целью поддержания уровня глюкозы крови ниже 5,2 ммоль/л (200 мг/дл).

Степень доказанности: B.

Рекомендации по лечению больных с недостаточностью трикуспидального клапана сердечного трансплантата

Класс I:

1. Регургитация 2 и более степени на трехстворчатом клапане, выявленная во время операции, должны быть повторна оценена с помощью трансторакальной или чреспищеводной эхокардиографии в течение 24 часов после ТС. В дальнейшем необходимо руководствоваться клиническими и гемодинамическими проявлениями.

Степень доказанности: C.

Класс IIa:

1. Возможно выполнение аннулопластики трикуспидального клапана по методу Де-Вега для нормализации размеров фиброзного кольца.

Степень доказанности: C.

Иммуносупрессивная терапия

Протокол иммуносупрессивной терапии у реципиентов трансплантата сердца претерпел ряд изменений за последние два десятилетия. Успех трансплантации сердца во многом зависит от развития эффективных стратегий иммуносупрессивной терапии. Внедрение в клиническую практику ингибиторов кальциневрина было ключевым моментом в снижении частоты острого отторжения трансплантата сердца и улучшении показателей ранней выживаемости. Препараты микофеноловой кислоты и ингибиторы пролиферативного сигнала продемонстрировали возможность еще большего снижения частоты эпизодов острого отторжения, а также снижения заболеваемости васкулопатией трансплантата сердца, которая считается основным фактором, лимитирующим отдаленную выживаемость реципиентов сердца. Комбинированная терапия современными иммуносупрессантами с одновременным применением тактики минимизации дозы ингибиторов кальциневрина позволили уменьшить негативное влияние длительной медикаментозной иммуносупрессии на прогноз и качество жизни реципиентов сердца. К настоящему времени наиболее безопасным и эффективным протоколом иммуносупрессии у реципиентов сердца, по данным рандомизированных клинических научных исследований, является терапия такролимусом и препаратами микофеноловой кислоты, которая по сравнению с другими протоколами сопровождается меньшей частотой и числом осложнений. Дополнительное применение статинов также позволило улучшить результаты выживания реципиентов сердца, благодаря их метаболическим и иммуномодулирующим свойствам. Тем не менее, остаются актуальными проблемы лечения гуморального отторжения и болезни коронарных сосудов пересаженного сердца.

Целью комбинированной иммуносупрессивной медикаментозной терапии у больных после трансплантации сердца является профилактика острого отторжения трансплантата, васкулопатии, инфекционных и неинфекционных осложнений послеоперационного периода. Современный трехкомпонентный подход к иммуносупрессивной терапии вошел в клиническую практику с появлением в 80-х годах прошлого столетия циклоспорина.

В настоящее время при ТС используются те же иммунодепрессанты, что и при трансплантациях других солидных органов:

- глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон);

- ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус);

- цитостатики (азатиоприн, микофенолатамофетил, микофеноловая кислота);

- антилимфоцитарные моно- и поликлональные антитела (муромонаб, антилимфоцитарный, антитимоцитарный глобулин);

- антитела к рецептору интерлейкина-2 (даклизумаб, базиликсимаб);

- ингибиторы пролиферативного сигнала (сиролимус, эверолимус).

Протокол индукционной иммуносупрессивной терапии, применяемый в ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И. ШУМАКОВА

Класс I

1. В операционной больному вводится базиликсимаб внутривенно болюсно или в виде 20 - 30-минутной инфузии. Первое введение: 20 мг за 2 ч до трансплантации сердца. Второе введение: 20 мг через 4 суток после операции;

Степень доказанности: C.

2. Интраоперационно назначается метилпреднизолон 1000 мг внутривенно перед снятием зажима с аорты;

Степень доказанности: C.

3. В течение первых суток назначается метилпреднизолон по 125 мг внутривенно через каждые 8 часов. После экстубации продолжается пероральный прием метилпреднизолона начиная с 0,5 мг/кг с постепенным снижением к концу 6-й недели после ТС до 0,05 - 0,1 мг/кг. Доза преднизолона снижается до 0,2 мг/кг/сутки с последующим снижением до 0,05 мг/кг к 4 неделе после ТС. Прием такролимуса начинают со 2 - 3-го дня после операции. В течение 1-й недели, контролируя под контролем клиренса креатинина, дозу такролимуса повышают с 0.05 до 0.1 - 0.2 мг/кг сутки поддерживая в последующем концентрацию такролимуса в крови 10 - 15 нг/мл в течение первого года после операции. Через год после трансплантации сердца дозу такролимуса подбирают таким образом, чтобы концентрация препарата в крови составляла 5 - 10 нг/мл. Такролимус назначается в сочетании с препаратами микофеноловой кислоты (микофенолата мофетил в дозе 2000 мг/сут, или натрия микофенолат в дозе 1440 мг/сут).

Степень доказанности: C.

Лечение отторжения сердечного трансплантата.

Рекомендации по лечению острого клеточного отторжения

Класс I:

1. При подозрении на острое отторжение трансплантата эндомиокардиальная биопсия должна быть выполнена как можно раньше;

Степень доказанности: C.

2. Больные с клинической картиной криза отторжения должны быть госпитализированы, а при наличии сопутствующих гемодинамических нарушений должны быть переведены в отделение интенсивной терапии;

Степень доказанности: C.

3. Внутривенная пульс-терапия кортикостероидами в высоких дозах является средством первого выбора при наличии клинических симптомов острого клеточного отторжения независимо от степени тяжести отторжения (1R, 2R или 3R);

Степень доказанности: C.

4. Цитолитическая терапия антитимоцитарными антителами должна быть добавлена к пульс-терапии кортикостероидами, если сохраняются гемодинамические нарушения или отсутствует улучшение через 12 - 24 часа от начала внутривенного введения кортикостероидов;

Степень доказанности: C.

5. Внутривенная терапия инотропными препаратами и вазопрессорами должна проводиться для поддержания адекватного сердечного выброса и системного артериального давления до восстановления адекватной сократительной функции трансплантата сердца;

Степень доказанности: C.

6. Одновременно с пульс-терапией кортикостероидами и цитолитической терапией должна проводиться профилактическая антибактериальная терапия;

Степень доказанности: C.

7. С целью снижения риска рецидива отторжения должна быть назначена адекватная поддерживающая иммуносупрессивная терапия. Возможные варианты коррекции поддерживающей иммуносупрессивной терапии включают увеличение доз принимаемых иммуносупрессантов, добавление нового компонента или замену одного препарата на другой. Также необходимо оценить соблюдение больным режима приема лекарственных средств;

Степень доказанности: C.

8. Следующая эндомиокардиальная биопсия должна быть выполнена через 1 - 2 недели от начала лечения острого клеточного отторжения;

Степень доказанности: C.

9. Для оценки эффективности терапии у больных с острым отторжением может быть использовано трансторакальное эхокардиографическое исследование сократительной функции трансплантата сердца;

Степень доказанности: C.

10. У пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности и легкой степенью острого клеточного отторжения, оцененного по результатам гистологического исследования, следует подозревать острое гуморальное (антителозависимое) отторжение;

Степень доказанности: C.

11. Антагонисты рецептора интерлейкина-2 не следует применять для лечения острого клеточного отторжения трансплантата сердца;

Степень доказанности: C.

Рекомендации по лечению бессимптомного острого клеточного отторжения.

Лечение бессимптомного острого клеточного отторжения умеренной степени (2R) может включать либо внутривенную пульс-терапию кортикостероидами (метилпреднизолон 125 - 1000 мг/сут в течение 3 дней) или пероральную пульс-терапию кортикостероидами (преднизолон 1 - 3 мг/кг/сутки в течение 3 - 5 дней, с последующим быстрым или медленным снижением дозы). Необходимость лечения бессимптомного острого клеточного отторжения легкой степени (1R) определяется риском прогрессирования патологических изменений. Большинство эпизодов бессимптомного острого клеточного отторжения легкой степени, развившихся в течение первого года после трансплантации сердца, могут самостоятельно регрессировать. Бессимптомное отторжение 1R степени с более выраженной диффузной инфильтрацией может потребовать коррекции поддерживающей иммуносупрессивной терапии и целевых уровней концентрации иммуносупрессантов в крови. Повторную биопсию после выявления острого клеточного отторжения следует проводить спустя 2 - 4 недели.

Класс I:

1. При выявлении во время проведения плановой биопсии гистологических признаков тяжелого острого клеточного отторжения (3R) лечение требуется, несмотря на отсутствие симптомов отторжения или дисфункции трансплантата;

Степень доказанности: C.

2. При тяжелом бессимптомном остром клеточном отторжении (3R) следует проводить внутривенную пульс-терапию кортикостероидами;

Степень доказанности: C.

3. При бессимптомном остром клеточном отторжении средней тяжести (2R) возможен выбор между внутривенной или пероральной пульс-терапией кортикостероидами;

Степень доказанности: C.

4. При тяжелом и умеренном бессимптомном остром клеточном отторжении (3R и 2R) необходима коррекция поддерживающей иммуносупрессивной терапии (увеличение дозы принимаемых иммуносупрессантов, добавление нового компонента или замена на другой лекарственный препарат);

Степень доказанности: C.

5. Медикаментозная терапия при лечении отторжения должна включать профилактическое назначение антимикробных лекарственных средств.

Степень доказанности: C.

Класс IIa:

1. Повторную эндомиокардиальную биопсию следует выполнять через 2 - 4 недели от начала лечения тяжелого или умеренного бессимптомного острого клеточного отторжения;

Степень доказанности: C.

2. Цитолитическая иммуносупрессивная терапия может быть назначена при отсутствии гистологического регресса острого клеточного отторжения;

Степень доказанности: C.

3. Бессимптомное острое клеточное отторжение легкой степени (1R) в большинстве случаев не требует лечения;

Степень доказанности: C.

Класс IIb:

Бессимптомное острое клеточное отторжение умеренной степени (1R) в сроки более года после ТС также может самостоятельно регрессировать без лечения, но в таком случае необходим тщательный мониторинг, включающий оценку клинической картины, эхокардиографию, повторные эндомиокардиальные биопсии.

Степень доказанности: C.

Возвратное/резистентное клеточное отторжение

Проведение повторной пульс-терапии метилпреднизолоном показано, если после первого трехдневного курса в суммарной дозе 3 г, по результатам контрольной биопсии на 5 сутки острое отторжение остается прежней степени или усиливается. Отторжение классифицируется как стероидорезистентное, если второй курс пульс-терапии кортикостероидами не дает положительного эффекта. Острое отторжение, выявляемое по результатам двух или более последовательных эндомиокардиальных биопсий, несмотря на проводимое лечение, расценивается как возвратное, или персистирующее отторжение. В этом случае возможно дополнение средств терапии с учетом представленных ниже положений:

- Назначение дополнительного курса цитолитической терапии. Поликлональные анти-тимоцитоарные антитела предпочтительнее ОКТ3 в связи с тем, что появление антител против ОКТ-3 может усиливать прогрессирование острого отторжения трансплантата;

- Результаты исследований свидетельствуют о том, что применение фотофереза может сопровождаться снижением риска развития гемодинамических нарушений у больных с возвратным или резистентным отторжением трансплантата. Фотоферез назначается 2 раза в неделю с повторением курса через 1 - 3 недели;

- В связи с появлением новых эффективных и безопасных методов медикаментозной терапии тотальная лимфоидная иррадиация в последние годы используется гораздо реже, чем ранее;

- Пульс-терапия метотрексатом в дозе 2.5 - 20 мг один раз в неделю может способствовать ремиссии отторжения у больных, резистентных к получаемой терапии.

Рекомендации по лечению возвратного/резистентного клеточного отторжения сердечного трансплантата.

Класс I:

1. При возвратном или стероидорезистентном остром клеточном отторжении рекомендуется проводить цитолитическую терапию анти-тимоцитарными антителами;

Степень доказанности: C.

2. При развитии у больного возвратного или стероидорезистентного криза клеточного отторжения схему поддерживающей иммуносупрессивной терапии следует пересмотреть;

Степень доказанности: C.

3. Независимо от наличия и выраженности клинических признаков недостаточности трансплантата сердца, больным с возвратным или резистентным к терапии клеточным отторжением показано проведение регулярных повторных эхокардиографических исследований с целью мониторирования сократительной функции трансплантата;

Степень доказанности: C.

Класс IIb:

1. Дополнительные методы лечения при развитии возвратного или стероидорезистентного отторжения могут включать пульс-терапию метотрексатом, а также фотоферез или тотальное лимфоидное облучение;

Степень доказанности: B.

2. Рекомендуется проводить дополнительное гистологическое исследование на наличие гуморального компонента отторжения и определять наличие в крови реципиента анти-HLA антител;

Степень доказанности: C.

Сверхострое отторжение сердечного трансплантата

Сверхострое отторжение трансплантированного сердца развивается в течение первых минут и до нескольких часов после реперфузии трансплантата. Причиной этого вида отторжения является наличие у донора анти-АВО антител в случае несоответствия донорского органа по группе крови, а также антител против антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA 1-го класса, которые экспрессированы на поверхности эндотелиоцитов сосудов донорского органа.

Сверхострое отторжение инициируется связыванием большого количества антител, присутствующих в крови реципиента, с антигенами донора, что ведет к привлечению и фиксации комплемента на поверхности клеток сосудистой стенки донорского органа, в результате чего наступает гибель клеток, инфильтрация воспалительными клетками, активация тромбоцитов и развитие тромбоза. В результате в течение короткого времени развиваются диффузная ишемия и некроз трансплантата, имеющие фатальные последствия.

Тактика лечения сверхострого отторжения сердечного трансплантата

Лечение, которое должно быть начато немедленно при сверхостром клеточном отторжении, включает поддержку насосной функции сердца внутривенными инотропными препаратами и вазопрессорами, внутривенную пульс-терапию кортикостероидами, курс сеансов плазмафереза, цитолитическую терапию антителами. Ингибиторы кальциневрина и антиметаболические препараты (микофенолаты, циклофосфамид) должны быть назначены как можно раньше. Может потребоваться временная механическая поддержка насосной функции сердца (бивентрикулярный обход с помощью искусственных желудочков), поскольку положительный эффект от проводимой иммуносупрессивной терапии может наступить не ранее, чем через несколько часов или дней. Если вышеперечисленные меры оказываются недостаточными, требуется срочное принятие решения об экстренной ретрансплантации сердца (при этом следует помнить о крайне высокой летальности при ретрансплантации сердца, выполняемой ранее чем через 1 год после первой трансплантации).

Рекомендации по лечению сверхострого отторжения

Класс I:

1. Лечение сверхострого отторжения должно быть начато незамедлительно с момента выявления, желательно, еще в операционной. Лечение может включать: 1) внутривенную пульс-терапию кортикостероидами, 2) плазмаферез, 3) внутривенное введение иммуноглобулина, 4) цитолитическую терапию, 5) внутривенное введение ингибиторов кальциневрина (циклоспорина, такролимуса и микофенолатов), внутривенное введение инотропных препаратов и вазопрессоров, 6) механическую поддержку кровообращения;

Степень доказанности: C.

2. Для подтверждения диагноза сверхострого отторжения должна быть выполнена интраоперационная биопсия миокарда;

Степень доказанности: C.

Класс IIb:

1. При неэффективности вышеуказанных методов лечения, показана экстренная ретрансплантация сердца. При этом следует учитывать, что летальность у больных со сверхострым отторжением трансплантата достаточно высока.

Степень доказанности: C.

Лечение острого гуморального отторжения

Риск развития острого гуморального отторжения можно снизить при помощи мер профилактики. Сенсибилизация, или контакт с аллоантигенами больного, ожидающего трансплантацию сердца, должен быть сведен к минимуму. Следует избегать неоправданных переливаний крови, а при необходимости их проведения следует использовать только очищенную эритроцитарную массу, не содержащую маркеров цитомегаловирусной инфекции. Обязательно проводить перекрестную лимфоцитотоксическую пробу.

Лечение острого гуморального отторжения предполагает удаление циркулирующих антител и подавление образования новых антител к антигенам системы HLA и другим антигенам реципиента.

Независимо от природы антител, индуцирующих повреждение трансплантата, тактика лечения острого гуморального отторжения подразумевает следующее:

- Подавление T-клеточного звена (глюкокортикоиды, антилимфоцитарные антитела, микофенолаты, ингибиторы кальциневрина);

- Удаление циркулирующих анти-HLA антител (плазмаферез, плазмаферез с диафильтрацией и плазмаферез с иммунноадсорбцией);

- Связывание/опсонизация аутоантител (внутривенно иммуноглобулин);

- Подавление или лизис B-клеток (анти-CD20 моноклональные антитела - ритуксимаб). Выбор средств лечения острого гуморального лечения и продолжительности их применения зависит от степени выраженности клинических проявлений отторжения. У больных с острым гуморальным отторжением и клиническими признаками сердечной недостаточности отмечается наиболее неблагоприятный прогноз, им требуется проведение незамедлительного лечения. Лечение острого гуморального отторжения, особенно при наличии гемодинамических нарушений, следует начинать с пульс-терапии кортикостероидами (метилпреднизолон внутривенно 1000 мг/сут в течение 3 дней) и цитолитической терапии поликлональным антителами (применение ОКТ3 нежелательно в связи с тем, что появление антител против ОКТ-3 может усиливать прогрессирование острого отторжения трансплантата). Плазмаферез, иммуноадсобция и внутривенное введение препаратов иммуноглобулинов уменьшают повреждающее действие циркулирующих в крови антител. Как правило, проводится от 1 до 5 сеансов плазмафереза в неделю в течение 1 - 4 недель. Плазмаферез остается в настоящее время самым быстрым и эффективным методом удаления антидонорских антител. Иммуноадсорбция является более селективным методом, чем плазмаферез, при котором используются специальные адсорбирующие мембраны для удаления антител с помощью гидрофобных и электростатических реакций, или реакций антиген-антитело. По сравнению с плазмаферезом, иммуноадсорбция менее эффективно удаляет циркулирующие цитокины, но она связана с меньшим риском гемодинамических нарушений. Для лечения острого гуморального отторжения трансплантата сердца также используется внутривенное введение препаратов иммуноглобулина, действие которого сопровождается уменьшением образования новых антител и снижением активности циркулирующих антител.

Ритуксимаб является препаратом моноклональных анти-CD20 антител и в настоящее время также применяется для лечения острого гуморального отторжения. Ритуксимаб назначается в комбинации с внутривенным введением иммуноглобулина, кортикостероидов и плазмаферезом (Табл. 5).