1. Варианты контроля производственных (технологических) примесей

66. Существуют следующие потенциальные варианты разработки стратегии контроля примесей в составе фармацевтической субстанции.

Вариант 1. Включить испытания на примеси в спецификацию фармацевтической субстанции с критериями приемлемости, равными или меньшими, чем предел допустимого уровня поступления примеси, и с использованием надлежащей аналитической методики.

При таком подходе к контролю возможно применение периодических проверочных испытаний в соответствии с приложением N 1 к Руководству по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата. Периодические проверочные испытания обоснованы, если можно показать, что содержание мутагенной примеси в фармацевтической субстанции не превышает 30% от допустимого предела приемлемости по меньшей мере для 6 последовательных опытно-промышленных или 3 последовательных промышленных серий лекарственного препарата. Если это условие не выполняется, рекомендуется использовать рутинное испытание по спецификации на фармацевтическую субстанцию.

Вариант 2. Включить в спецификацию сырья, исходного материала, промежуточного продукта или во внутрипроизводственный контроль испытание на примесь с критериями приемлемости, равными или меньшими, чем предел допустимого уровня поступления примеси, и с использованием надлежащей аналитической методики.

Вариант 3. Включить в спецификацию сырья, исходного материала, промежуточного продукта или во внутрипроизводственный контроль испытание на примесь с критериями приемлемости превышающими предел допустимого уровня поступления примеси, с использованием надлежащей аналитической методики, при условии, что имеется возможность получить подтверждение того, что дальнейшее химическое изменение примеси, процедуры очистки от нее и связанные с ней процессы контроля позволят обеспечить в фармацевтической субстанции содержание примеси ниже допустимого уровня ее поступления без необходимости проведения каких-либо дальнейших испытаний.

Этот вариант допускается применять, если содержание примеси в фармацевтической субстанции не превышает 30% от допустимого предела приемлемости, установленного по результатам анализа лабораторных серий лекарственного препарата (рекомендуется также выполнение исследований серий с добавлением примеси) и при необходимости подтвержденного результатами анализа опытно-промышленных или промышленных серий лекарственного препарата. Примеры применения данного варианта приведены в приложении N 2 к настоящему Руководству. Для обоснования приемлемости варианта 3 допускается применять альтернативные подходы.

Вариант 4. Отказаться от аналитических испытаний на содержание примеси и ее включения в спецификацию и перейти на стратегию контроля процесса производства.

Стратегия контроля, основанная на контроле процесса производства вместо выполнения аналитических испытаний, применима в случае, если выполняются все следующие условия:

понятны все химические стадии процесса образования и разрушения примеси;

полностью охарактеризованы параметры производственного процесса и влияние производственного процесса на остаточное содержание мутагенной примеси, в том числе представлены сведения относительно дальнейшего химического изменения примеси и возможности очистки производственной линии от этой примеси;

риск присутствия примеси в лекарственном препарате превышающий допустимый предел приемлемости определен как незначительный.

Как правило, для обоснования этого подхода к контролю следует использовать результаты научных исследований, а также элементы научно обоснованной оценки рисков. Оценку рисков следует выполнять исходя из физико-химических свойств примесей и факторов процесса, которые оказывают влияние на химическое изменение примеси (включая реакционную способность, растворимость, летучесть, ионизируемость примеси) и любые физические воздействия, предназначенные для удаления примесей. Результаты подобной оценки рисков могут быть выражены в качестве расчетного оценочного коэффициента очистки для процесса удаления примеси.

Вариант 4 пригоден для контроля примесей, являющихся нестабильными (например, для тионилхлорида, который быстро и полностью реагирует с водой), или для примесей, которые добавляются на ранних стадиях синтеза и подвергаются в последующем эффективной очистке.

В некоторых случаях подход на основе варианта 4 может применяться в отношении примеси, которая образуется или вводится на поздней стадии синтеза, при этом для обоснования такого подхода следует представить данные, собранные для конкретного процесса.