I. Общие положения

1. Синтез активных фармацевтических субстанций (действующих веществ) предполагает применение химически активных веществ, реагентов, растворителей, катализаторов и других технологических добавок. В результате химического синтеза или последующей деградации во всех фармацевтических субстанциях и соответствующих лекарственных препаратах образуются ДНК-реактивные (мутагенные) примеси (далее - мутагенные примеси), способные изменять генетический материал человека и других организмов, что можно установить в соответствующем тесте (например, в тесте на оценку генных мутаций у бактерий). Целью настоящего Руководства является обеспечение применения единой методики идентификации, категоризации, квалификации и контроля мутагенных примесей в составе фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для ограничения создаваемого ими потенциального канцерогенного риска.

2. Настоящее Руководство применяется с учетом правил по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях и руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов, определяемых Евразийской экономической комиссией.

3. В настоящем Руководстве рассматриваются вопросы управления рисками, безопасности и качества лекарственного препарата при установлении уровней содержания мутагенных примесей, которые обеспечивают статистически незначимый уровень канцерогенного риска.

4. Настоящее Руководство включает в себя рекомендации по оценке и контролю мутагенных примесей, которые содержатся или с достаточной долей вероятности могут содержаться в фармацевтической субстанции или лекарственном препарате, с учетом возможного влияния таких примесей на организм человека исходя из предполагаемого медицинского применения лекарственного препарата.

5. Настоящее Руководство распространяется на:

а) новые фармацевтические субстанции и новые лекарственные препараты, находящиеся на этапе клинической разработки или в процессе регистрации;

б) известные фармацевтические субстанции, вводимые в состав лекарственного препарата в процессе его разработки или в пострегистрационный период в следующих случаях:

изменение синтеза известной фармацевтической субстанции приводит к образованию новых примесей или требует ужесточения критериев приемлемости существующих примесей;

изменение производственной рецептуры (состава или технологического процесса производства) приводит к образованию новых продуктов деградации или к необходимости ужесточения критериев приемлемости для существующих продуктов деградации;

изменение показания к применению или режима дозирования лекарственного препарата приводит к существенному изменению допустимого уровня канцерогенного риска.

6. Оценка мутагенного потенциала примесей, предусмотренная настоящим Руководством, не проводится в отношении следующих видов фармацевтических субстанций и групп лекарственных препаратов:

а) биологические (биотехнологические);

б) пептидные;

в) олигонуклеотидные;

г) радиофармацевтические;

д) продукты ферментации;

е) лекарственное растительное сырье, растительные фармацевтические субстанции (препараты на основе лекарственного растительного сырья), лекарственные растительные препараты и неочищенные препараты животного и растительного происхождения.

7. Настоящее Руководство не распространяется на фармацевтические субстанции и лекарственные препараты, предназначенные для лечения распространенного рака. В некоторых случаях фармацевтическая субстанция, предназначенная для применения в онкологии, сама по себе мутагенна при применении в терапевтических концентрациях и может приводить к повышенному канцерогенному риску. При этом экспозиция мутагенной примеси в составе фармацевтической субстанции может не увеличивать существенно канцерогенный риск от применения этой фармацевтической субстанции. Контроль уровня приемлемого содержания мутагенных примесей осуществляется в соответствии с допустимыми пределами для немутагенных примесей.

8. Оценка мутагенного потенциала примесей не проводится в отношении вспомогательных веществ, используемых в зарегистрированных лекарственных препаратах, вкусовых добавках, красителях и ароматизаторах. Настоящее Руководство не распространяется на вещества, экстрагируемые из упаковки лекарственного препарата, однако его можно применять для оценки безопасности с целью ограничения потенциального канцерогенного риска. Принципы оценки такого риска, предусмотренные настоящим Руководством, при необходимости можно использовать в отношении примесей во вспомогательных веществах, используемых впервые в составе лекарственного препарата и являющихся продуктами химического синтеза.

9. Настоящее Руководство содержит указания к нормированию уровня содержания мутагенных примесей, которые даже в малых количествах способны оказывать прямое повреждающее действие на ДНК, приводя к мутациям и к возможному развитию онкологических заболеваний. Такой тип мутагенных примесей, как правило, обнаруживается в тесте обратных мутаций у бактерий (анализ мутагенности). Другие типы генотоксикантов, которые не являются мутагенными, как правило, имеют пороговый характер проявления своего действия и обычно не несут канцерогенный риск для человека при условии, что их содержание не превышает норм, установленных для таких групп примесей. В связи с этим в целях ограничения возможного канцерогенного риска у человека, обусловленного экспозицией потенциальных мутагенных примесей, проводятся испытания на мутагенность у бактерий (тест Эймса), чтобы оценить мутагенный потенциал и необходимость контроля уровня содержания этих примесей.