3.2 Лечение пациентов с впервые диагностированной ММ, не кандидатов на ВДХТ с аутоТГСК (пациенты старше 65 лет)

- Пациентам с впервые диагностированной ММ - не кандидатам на ВДХТ с аутоТГСК рекомендуется лечение одной из программ с включением бортезомиба** - VMP или VD (описание режимов - см. приложение Г2) [12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: В рандомизированном исследовании VISTA проведено сравнение старого стандарта терапии, комбинации мелфалана** и преднизолона** (MP), и комбинации бортезомиба** с мелфаланом** и преднизолоном** (VMP) у пациентов с впервые диагностированной ММ [53]. Значительное преимущество лечения по схеме VMP по сравнению с МР терапией выявлено по всем показателям, включая общую эффективность, частоту полных ремиссий (ПР), время до прогрессирования (ВДП), общую выживаемость (ОВ). Результаты этого исследования стали основанием для использования программы VMP в качестве современной стандартной терапии первой линии пациентов ММ, которым не планируется проведение ВДХТ с аутоТГСК. Продолжительность лечения по схеме VMP должна составлять не менее 9 циклов.

В двух рандомизированных исследованиях 3 фазы было показано, что еженедельное введение бортезомиба** при использовании программы VMP вместо введения препарата дважды в неделю не снижает эффективности лечения, но позволяет значительно уменьшить токсичность, в том числе и частоту развития периферической полинейропатии [54, 55]. Программу VMP с введением бортезомиба** 1 раз неделю рекомендуется использовать у пожилых пациентов ММ как предпочтительную.

С целью уменьшения побочных эффектов бортезомиба** при появлении признаков токсичности необходима своевременная редукция дозы препарата. Кроме того, подкожное введение бортезомиба** вместо внутривенного существенно снижает частоту развития нежелательных явлений.

Высокоэффективным методом ведения первичных пациентов ММ является сочетание бортезомиба** с дексаметазоном** (VD) [56]. В связи с высокой токсичностью дексаметазона** в высокой дозе у пациентов старше 65 лет возможно снижение дозы препарата или его замена на преднизолон**.

Поддерживающая терапия бортезомибом** увеличивает частоту ПР, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ВДП. Поскольку убедительных данных об увеличении ОВ нет, согласно рекомендациям ESMO, поддерживающая терапия у пожилых пациентов не рекомендуется [57].

- Пациентам с впервые диагностированной ММ - не кандидатам на ВДХТ с аутоТГСК, которым противопоказан бортезомиб**, рекомендуется проведение терапии комбинациями с включением леналидомида** (Rd, MPR) (описание режимов - см. приложение Г2) [12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: В рандомизированном исследовании FIRST [44, 45] показано, что длительная непрерывная терапия по схеме Rd улучшает ВБП по сравнению с фиксированным числом курсов Rd длительностью 18 месяцев. Так, в группе пациентов, получавших терапию Rd непрерывно, медиана ВБП составила 26 месяцев, а показатель 4-летней ВБП - 33%, в то время как при лечении Rd18 эти показатели равнялись 21 месяцу и 14%, соответственно. При этом в группе пациентов, получавших длительно схему Rd и достигших полной или очень хорошей частичной ремиссии, 4-летняя ВБП составила 75%. Кроме того, длительное лечение комбинацией Rd превосходит по эффективности сочетание талидомида с мелфаланом** и преднизолоном** (схема МРТ) в отношении частоты ремиссий, ВБП и ОВ.

В двух проспективных рандомизированных исследованиях изучалась эффективность 3х-препаратной схемы мелфалан**/преднизолон**/леналидомид** (MPR) по сравнению с мелфаланом**/преднизолоном** (МР) [46] или с мелфаланом**/преднизолоном**/талидомидом [47]. Преимущество ВБП было отмечено в случае применения MPR с последующим длительным назначением леналидомида** (схема MPR-R). Однако различий в показателях ОВ достигнуто не было.

- Пациентам с впервые диагностированной ММ - не кандидатам на ВДХТ с аутоТГСК в качестве альтернативной опции может быть рекомендуется добавление даратумумаба** к программе VMP (описание режимов - см. приложение Г2) [14].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: В крупном рандомизированном исследовании III фазы изучалась эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** к комбинации бортезомиба**, мелфалана** и преднизолона** (VMP) у пациентов с впервые диагностированной ММ, не кандидатов на аутоТГСК. При медиане наблюдения 27,8 месяца 30-месячная ВБП в группе DVMP составила 60%, а в группе VMP медиана ВБП была достигнута и составила 19,1 месяца (различия были статистически достоверны, p < 0,0001). Общий ответ в группе DVMP составил 91%, а в контрольной группе - 74%, при этом полный и более глубокий ответ на терапию достигался значительно чаще в группе даратумумаба** (45% и 25%, соответственно), а также частота достижения МОБ-негативности при пороге чувствительности 10 - 5 была более чем в 3 раза выше в группе DVMP (27% и 7%, соответственно).

Добавление даратумумаба** к режиму VMP не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была в 2 раза ниже в группе даратумумаба** (5% при применении DVMP и 10% при применении VMP). Инфузионные реакции, обусловленные введением даратумумаба**, отмечались у 27,7% пациентов и развивались в основном во время первого введения препарата.

- Пациентам старше 65 лет с впервые диагностированной ММ - не кандидатам на ВДХТ с аутоТГСК, которым не могут быть назначены бортезомиб** и леналидомид**, рекомендуется проведение терапии комбинацией бендамустина** и преднизолона** (BP) (описание режимов - см. приложение Г2) [15].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: Основанием для использования этой программы стали результаты рандомизированного исследования по сравнению ее эффективности с традиционной ранее терапией по схеме МР. В исследовании показана более высокая частота ПР и более длительная медиана времени до неудач лечения при использовании BP, но при этом не выявлено улучшения ОВ.

- Пациентам, имеющим по крайней мере один неблагоприятный фактор (возраст 75 лет, сопутствующие заболевания с нарушением функции органов, астенизацию или признаки инвалидности), рекомендуется соответствующая редукция доз препаратов (табл. 4) [6].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: