Таблица 1. Основные генетические детерминанты ГКМП

В целом, у больных с мутациями в генах саркомерных белков заболевание манифестируется раньше, и отмечается более высокая частота семейного накопления ГКМП и внезапной сердечной смерти [17, 18]. У них также отмечается тенденция к более выраженной гипертрофии, микрососудистой дисфункции и миокардиальному фиброзу [19]. Некоторые мутации в генах саркомерных белков могут характеризоваться более серьезным прогнозом [20, 21, 22]. До 5% индивидов являются носителями нескольких мутаций в генах саркомерных белков, и у них наблюдается тенденция к более ранней манифестации и более тяжелому фенотипу, и прогнозу [20].

Описанные при ГКМП генетические дефекты характеризуются высокой популяционной специфичностью, разной степенью пенетрантности, выраженностью морфологических и клинических проявлений. К наиболее частым причинам заболевания в странах Западной Европы и США относятся мутации в генах тяжелой цепи бета-миозина и миозин связывающего белка C, при этом в каждой популяции вклад различных генов в заболеваемость неодинаков.

Российская популяция характеризуется значительной национальной и генетической гетерогенностью. На ее формирование оказали влияние различные этногенетические процессы, происходившие на обширном географическом пространстве в течение ряда веков, включавшие многочисленные миграции, смешивание и интеграцию. Мутации в гене b-MHC играют важную роль в этиологии ГКМП у российских пациентов, однако это далеко не единственный ген, ответственный за развитие заболевания. Для определения стратегии ДНК-диагностики ГКМП в России необходимо определить роль других кандидатных генов и идентифицировать еще неизвестные локусы, этиологически связанные с развитием заболевания.

От 5 до 10% взрослых случаев развиваются в результате других заболеваний, включая наследственные метаболические и нервно-мышечные заболевания, хромосомные аномалии и генетические синдромы [23, 24]. Целый ряд наследственных нарушений метаболизма и болезней накопления, как правило, манифестирующиеся в детском и молодом возрасте, могут имитировать фенотип и клиническую картину ГКМП. Патологические состояния, преимущественно имеющие системные проявления, рассматриваются в качестве синдрома, включающего признаки гипертрофии миокарда. В эту группу относятся митохондриальные нарушения, наследственные метаболические заболевания: болезнь Андерсона-Фабри, гликогенозы; болезни, вызванные мутациями в генах, кодирующих регуляторную субъединицу АМФ-активированной протеинкиназы (PRKAG2) или X-связанный лизосома-ссоциированный ген, кодирующий мембранные белки (LAMP2, болезнь Данона); синдромы мальформаций: синдромы LEOPARD, Нунана, Костело; нервно-мышечные заболевания (атаксия Фридрейха) [25, 26, 27, 28, 29]. Некоторые пациенты страдают негенетическими заболеваниями, которые могут имитировать наследственные формы, например, амилоидоз сердца [30, 31].

При этом каждая из патологий имеет свои особенности. Так, заболевание, связанное с мутацией в гене PRKAG2, часто сопровождается синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW). Применение таких терминов как "митохондриальная ГКМП", признается неприемлемым, предпочтительным является формулировка диагноза: например, "синдром Нунана с ГЛЖ".

Длительный прием некоторых лекарственных препаратов (анаболические стероиды, такролимус, гидроксихлорохин) может быть причиной ГЛЖ, хотя при этом редко наблюдается утолщение стенки ЛЖ >= 1,5 см [32, 33].

Генетический дефект, реализующийся под влиянием и в условиях окружающей среды, приводит к формированию основного субстрата болезни, ГКМП - выраженной гипертрофии миокарда со специфическими морфофункциональными нарушениями.

Патофизиология ГКМП определяется сложным комплексом взаимосвязанных звеньев, основными из которых являются: обструкция выносящего тракта левого желудочка (ВТЛЖ), диастолическая дисфункция (ДД), митральная регургитация (МР), ишемия миокарда, электрофизиологические нарушения и аритмии, особенности автономной регуляции кровообращения (рис. 1). Характерно гиперконтрактильное состояние миокарда при нормальной или уменьшенной полости ЛЖ вплоть до ее облитерации в систолу. Расстройства внутрисердечной гемодинамики при ГКМП весьма разнообразны и определяют широкую палитру клинических проявлений: одышка, болевой синдром, аритмии, пре- и синкопальные состояния, высокая вероятность ВСС, снижение толерантности к нагрузкам другие проявления.

Рисунок 1. Основные патогенетические факторы развития ГКМП