Таблица 13. Режим применения иматиниба# при меланоме кожи

- Оценку эффекта терапии иматинибом рекомендовано проводить не реже 1 раза через каждые 8 - 10 недель терапии, не допуская перерывов в приеме препарата на период оценки эффекта. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. таблицу 7, раздел 2.4), а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 или ВОЗ) [203, 204].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - III).

- Не рекомендуется проводить терапию иматинибом# пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене c-Kit, так как сведения о клинической пользе от применения иматиниба# у больных без активирующей мутации в гене c-Kit отсутствуют [225 - 228].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - Ib).

- При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения иматиниба#, при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проводить терапию модуляторами иммунологического синапса - блокаторами рецептора PD1 [229, 230]. Режимы применения приведены в таблице 10.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - III).

- При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) иматинибом# или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или во второй линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой с мутацией в гене c-Kit в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. возможно проведение цитотоксической химиотерапии [212 - 220]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в таблице 12.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III).

Комментарий: Данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и, в большинстве случаев, сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами c-Kit или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в первой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене c-Kit всегда, когда это возможно.

- У больных без мутаций в генах BRAF или c-Kit при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. оптимальным вариантом терапии следует считать модуляторы иммунологического синапса - комбинацию блокаторов рецептора PD1 и рецептора CTLA4 или монотерапию блокаторами рецептора PD1 [190 - 194, 231, 232]. Стандартные режимы применения приведены в таблице 10.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - Ib).

- При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии блокаторами рецепторов PD1 (см. также раздел 3.4.5 и таблицу 14) у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес. при отсутствии противопоказаний, независимо от статуса мутации BRAF, рекомендуется использование препарата ипилимумаб [233]. Режим применения приведен в таблице 11.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - IIb).

- При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из блокаторов рецептора PD1 не рекомендуется применять другой блокатор рецепторов PD1. Имеющиеся преклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к ниволумабу** и пембролизумабу#**. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - IV).

- При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из блокаторов рецептора PD1 в настоящее время нет достаточных оснований для переключения пациентов на комбинацию анти-CTLA4 + анти-PD1. Рекомендуется рассмотреть возможность монотерапии анти-CTLA4 [234].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - III).

- При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или во второй линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в гене BRAF или c-Kit в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [212 - 220]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в таблице 12.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III).

Комментарий: Данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и, в большинстве случаев, сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в первой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в гене BRAF и c-Kit всегда, когда это возможно.

Модуляторы иммунологического синапса (ингибиторы рецептора PD1 или CTLA4) представляют собой принципиально новый класс лекарственных препаратов, эффект которых развивается в результате воздействия на элементы иммунной системы пациента. Сами лекарственные средства не обладают противоопухолевым эффектом, а элиминация опухолевых клеток достигается за счет активации клеток иммунной системы пациента. Это обуславливает особенности развития клинического и радиологического ответа на лечение.

- Рекомендуется проводить первоначальную радиологическую оценку ответа на лечение не ранее 12 недель от начала терапии (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента). Повторные исследования проводятся через 8 - 12 недель (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента) [190 - 194, 231, 232, 235].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

- Рекомендуется использовать модифицированные критерии ответа на лечение, которые допускают появление новых очагов (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента) [235] (см. таблицу 14).

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa).