Таблица 4. Уровни дозы иматиниба

- Рекомендуется использовать нилотиниб** в ХФ и ФА

Уровень доказательности A, уровень достоверности доказательств 1++ [39] [40] [41] [42].

Комментарии: Нилотиниб - мощный, высокоселективный ингибитор BCR-ABL-тирозинкиназы. Имеет большее сродство к BCR-ABL-тирозинкиназе по сравнению с иматинибом, активен в отношении мутантных форм BCR-Выпускается в виде капсул по 150 и 200 мг. В первой линии терапии показан больным с ХФ ХМЛ в начальной дозе 600 мг/сут и в дозе 800 мг/сут в ФА. Во второй линии терапии нилотиниб назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА [41]. Независимо от фазы ХМЛ прием осуществляется 2 раза в сутки в равных дозах (300 мг или 400 мг) с интервалом примерно 12 часов. Рекомендован прием препарата строго натощак, так как пища значительно увеличивает биодоступность препарата (до 80%), что ведет к увеличению концентрации нилотиниба в плазме. Принимать препарат следует не ранее, чем через 2 часа после еды, после приема нилотиниба пищу принимать не ранее, чем через 1 час. Капсулы следует запивать достаточным количеством воды.

При развитии токсических явлений доза нилотиниба может быть снижена до 300 мг 2 раза в сутки или 400 мг 1 раз в сутки (таблица 6). Повышение дозы с 600 до 800 мг может приводить к улучшению цитогенетического или МО, однако данные результаты получены на небольшом числе пациентов, с малой длительностью наблюдения, поэтому нет достаточных оснований рекомендовать повышение дозы нилотиниба при резистентности к стандартной дозе препарата.

- Рекомендуется использовать дазатиниб** в ХФ, ФА и БК [47] [48] [49] [68].

Уровень доказательности A, уровень достоверности доказательств 1++.

Комментарии: Дазатиниб - многоцелевой препарат, взаимодействующий со многими тирозинкиназными и нетирозинкиназными белками. Дазатиниб ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL и семейства Src (SRC, LCK, YES, FYN), C-KIT, EPHA2, , . Активен в отношении мутантных форм BCR-Способен in vitro ингибировать рост клеточных линий с гиперэкспрессией BCR-ABL, активацией альтернативных онкогенных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, HCK) [43]. Показана возможность дазатиниба проникать через гематоэнцефалический барьер [44].

Дазатиниб выпускается в виде таблеток по 20, 50, 70 и 100 мг. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК 140 мг/сут. При явлениях токсичности доза дазатиниба больным в ХФ может быть снижена до 80 мг 1 раз в сутки, больным в ФА и БК до 100 мг x 1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности до 80 мг/сут (таблица 6). Данных об эффективности повышения дозы дазатиниба до 140 мг/д при резистентности к стандартной дозе нет. В связи с этим в клинической практике увеличение дозы препарата нецелесообразно.

- Рекомендуется использовать бозутиниб в ХФ, ФА или БК [50] [51] [52]

Уровень доказательности A уровень достоверности доказательств 1++.

Комментарии: Бозутиниб-ингибитор киназы BCR-ABL, а также киназ семейства SRC, в том числе SRC, LYN и HCK. Препарат обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGFR и Форма выпуска - таблетки для перорального приема по 100 и 500 мг. Стандартная доза - 500 мг в сутки.

В случае нежелательных явлений, препятствующих продолжению терапии в стандартной дозе, доза может быть снижена до 400 и 300 мг 1 раз в сутки (таблица 5). Нет данных об эффективности повышения дозы бозутиниба при неэффективности стандартной доза препарата, поэтому повышение доз нецелесообразно.