Вторая линия лекарственной терапии

- Рекомендуется в качестве режима предпочтения назначение монотерапии пембролизумабом** больным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим УРВМП с прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины [105].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: рандомизированное исследование III фазы KEYNOTE-045 было направлено на сравнение эффективности пембролизумаба** и традиционной ХТ у больных неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УР, прогрессирующим на фоне или в течение 12 мес после завершения ХТ, основанной на цисплатине**. В исследование включено 542 пациента, рандомизированного на терапию пембролизумабом** или монохимиотерапию (паклитаксел**, доцетаксел** или винфлунин). Первичная цель - оценка ОВ и БПВ во всей популяции исследования и у больных с экспрессией PD-L1 10% и более по CPS. При медиане наблюдения 18,5 месяца пембролизумаб** значимо увеличивал медиану общей выживаемости с 7,4 до 10,3 месяца (HR 0,70; 95% CI:0,57 - 0,86; p = 0,0004). Различия беспрогрессивной выживаемости между группами были недостоверны (медиана - 2,1 в группе пембролизумаба** vs 3,3 месяца в группе ХТ, 18-месячная - 16,8% vs 3,5% соответственно; р = 0,32). В группе пембролизумаба** ЧОО и частота полного ответа составили 21,1% и 7,8% соответственно, в группе ХТ - 11,0% и 2,9% соответственно. Медиана длительности ответа на фоне терапии пембролизумабом** не достигнута, на фоне ХТ - 4,4 месяца. Наличие экспрессии PD-L1 (CPS 10%) не оказывало влияния на ЧОО и показатели выживаемости. Иммунотерапия лучше переносилась пациентами: любые НЯ, связанные с лечением, зарегистрированы у 61,3% больных в группе пембролизумаба** и у 90,2% пациентов, получавших ХТ; токсичность 3-й степени тяжести и выше зарегистрирована у 16,5% и 49,8% больных соответственно [105].

- Рекомендуется в качестве альтернативного режима назначение монотерапии ниволумабом** больным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим УРВМП с прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины [95, 117].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: ниволумаб** изучен в качестве монотерапии при диссеминированном УР в исследовании I/II фазы CheckMate 032 у пациентов, получавших не менее 1 предшествующей линии лечения, включавшего препараты платины, независимо от статуса PD-L1. Первичная цель исследования - ЧОО, которая составила 24,4% и не зависела от уровня экспрессии PD-L1. Связанные с лечением НЯ 3 - 4-й степени тяжести развились у 22% пациентов; наиболее частыми из них были повышение сывороточной липазы (5%) и амилазы (4%) [117].

В исследовании II фазы Checkmate 275 (n 270) ниволумаб** в 2-й линии терапии резистентного к препаратам платины УР позволил добиться объективного ответа в 19,6% случаев при медиане времени до лечебного эффекта 1,9 месяца. По мере увеличения уровня экспрессии PD-L1 ЧОО нарастала и составила 28,4% при положительном окрашивании 5% клеток и более, а также - 16,1% у пациентов с экспрессией PD-L1 менее 5%. Медиана БПВ составила 2 мес (1,87 месяца - при экспрессии PD-L1 менее 1% и 3,6 месяца - от 1% и более). Медиана ОВ равнялась 8,74 месяца у всех больных (5,95 месяца - при экспрессии PD-L1 менее 1% и 11,3 месяца - при экспрессии PD-L1 от 1% и более). Связанные с лечением НЯ 3 - 4-й степени тяжести имели место в 18% наблюдений [95].

- Рекомендуется больным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим УРВМП с прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины или препаратах других фармакологических групп, в качестве альтернативного режима назначение монотерапии атезолизумабом** [118 - 120].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: терапия атезолизумабом** при резистентных опухолях изучалась во 2 когорте исследования IMvigor210, включавшей 315 больных распространенным УР, ранее получавших препараты платины. Первичная цель исследования - оценка ЧОО, которая составила 16% у всех больных и достигла 28% при PD-L1 IC2/3 [118].

IMvigor211 - рандомизированное исследование III фазы, сравнивавшее эффективность и безопасность атезолизумаба** и ХТ (винфлунин, паклитаксел** или доцетаксел**) у больных диссеминированным УР, в течение или после минимум 1 цитотоксического режима терапии, основанного на препаратах платины (n = 931). Исследование было отрицательным: достоверных различий ОВ всей популяции пациентов, получавших атезолизумаб** или ХТ, не выявлено (медиана - 8,6 vs 8,0 месяца соответственно, HR 0,85; 95% CI: 0,73 - 0,99) [119].

В исследовании IIIb фазы SAUL эффективность и безопасность атезолизумаба** изучались у 1004 больных резистентным местно-распространенным или метастатическим уротелиальным или неуротелиальным РМП, включая больных, не соответствующих рутинным критериям включения в клинические исследования, в том числе пациентов, получавших ХТ, основанную не на препаратах платины. Медиана ОВ составила 8,7 месяца, медиана беспрогрессивной выживаемости - 2,2 месяца, ЧОО - 13%. У 45% пациентов зарегистрированы НЯ 3-й степени и выше, что привело к прекращению лечения из-за токсичности в 8% случаев [117].

- Рекомендуется больным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим УРВМП с прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины, в качестве альтернативного режима назначение монотерапии винфлунином [103].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: рандомизированное исследование III фазы (n = 370), сравнивавшее винфлунин с наилучшей поддерживающей терапией при распространенном УР у больных с прогрессированием после проведения ХТ, основанной на цисплатине**. Винфлунин продемонстрировал недостоверное преимущество ОВ во всей популяции пациентов по сравнению с поддерживающим лечением (6,9 vs 4,6 месяца соответственно, HR 0,88; 95% CI, 0,69 - 1,12: P = 0,287). Однако при анализе фактических лечебных групп разница результатов в пользу винфлунина оказалась статистически значимой в отношении ОВ (6,9 vs 4,3 соответственно, P = 0,04), а также ЧОО (16 vs 0%, P = 0,0063), контроля над болезнью (41,1% vs 24,8%, P = 0,0024) и медианы БПВ (3,0 vs 1,5 месяца, P = 0,0012). Длительность объективного ответа на терапию винфлунином составила 7,4 месяца (95% CI 4,5 - 17 мес) [103].