Первая линия лекарственной терапии

Выбор метода лекарственной терапии осуществляется на основании наличия противопоказаний к назначению цисплатина**, противопоказаний к назначению карбоплатина** и экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани.

- Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, не имеющим противопоказаний к назначению цисплатина**. В 1-й линии терапии назначать ХТ в режимах GC или MVAC или DD-MVAC [107, 108, 169].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: противопоказание к назначению цисплатина** - наличие не менее 1 из следующих критериев: соматический статус по классификации ECOG более 1; скорость клубочковой фильтрации (СКФ)-60 мл/мин/1,73 м2 и менее; снижение слуха - 2-я степень и более; периферическая нейропатия - 2-я степень и более; сердечная недостаточность III класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association) [109].

В рандомизированном исследовании III фазы (n = 405) больные УР IV стадии, не получавшие предшествующей терапии, были рандомизированы на ХТ по схеме GC или M-VAC. Режимы продемонстрировали сопоставимые частоту объективного ответа (ЧОО), время до прогрессирования и 18-месячную ОВ. Наиболее значимые виды токсичности - миелотоксичность, сепсис на фоне фебрильной нейтропении и мукозит. У больных, получавших GC, чаще отмечались тяжелая анемия и тромбоцитопения. В группе, получавшей M-VAC, чаще регистрировались тяжелая фебрильная нейтропения, а также тяжелые мукозиты [108].

Крупное рандомизированное исследование III фазы сравнивало DD-MVAC с поддерживающей терапией гранулоцитарными колониестимулирующими факторами со стандартным MVAC. Показано, что DD-MVAC увеличивал ЧОО, однако не приводил к значимому увеличению медианы ОВ. У пациентов, получавших DD-MVAC с гранулоцитарными колониестимулирующими факторами, наблюдалась меньшая общая токсичность [107].

- Рекомендуется больным неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина**. В 1-й линии терапии выполнять ИГХ-исследование ткани опухоли на экспрессию PD-L1. При планировании терапии пембролизумабом** оценка экспрессии PD-L1 должна вестись по шкале CPS [110, 108], атезолизумабом** - по шкале IC [104, 111, 170, 171].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: основанием для регистрации ингибиторов PD-(L) 1 для 1-й линии терапии распространенного УР у пациентов с противопоказаниями к цисплатину** послужили исследования II фазы, в которых применялось PD-L1-тестирование опухолевой ткани. В исследовании #пембролизумаба** использовалась комбинированная шкала оценки экспрессии PD-L1 (CPS), учитывающая позитивные клетки опухоли и клетки иммунной системы, инфильтрирующие опухоль [110]; в исследовании атезолизумаба** учитывалось окрашивание только иммунных клеток [104]. Результаты применения данных препаратов при оценке экспрессии по иным шкалам не изучались. В связи с этим для селекции кандидатов для иммунотерапии пембролизумабом** и атезолизумабом** необходимо тестирование с использованием шкал с доказанной предикторной ценностью.

- Рекомендуется проведение иммунотерапии больным неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина** и гиперэкспрессию PD-L1 в опухолевой ткани:

-- при гиперэкспрессии PD-L1 10% и более - монотерапия пембролизумабом** (200 мг (в/в инфузия в течение 30 мин) каждые 3 нед или 400 мг 1 раз в 6 нед) [110];

-- при гиперэкспрессии PD-L1 5% и более - монотерапия атезолизумабом** (840 мг (в/в инфузия каждые 2 нед), или 1200 мг (в/в инфузия каждые 3 нед), или 1680 мг (в/в инфузия каждые 4 нед) [104].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: эффективность и безопасность пембролизумаба** в 1-й линии терапии распространенного УР изучались в рамках многоцентрового исследования II фазы KEYNOTE-052, включавшего 374 больных, имевших противопоказания к терапии цисплатином**. Первичная цель - ЧОО у всех пациентов и больных с гиперэкспрессией PD-L1. Оценка PD-L1-статуса проводилась по CPS. Пограничное значение экспрессии PD-L1 выделено у первых 100 больных и составило 10%. У всех пациентов ЧОО - 24%, у больных с экспрессией PD-L1 - 10 - 38% и более. Медиана времени до ответа - 2 мес, при медиане наблюдения 5 мес продолжалось 83% ответов, медиана длительности ответа не достигнута. Наиболее распространенные НЯ 3 - 4-й степени тяжести, связанные с лечением, - слабость (2%), повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (1%) и снижение мышечной силы (1%) [110].

Ингибитор PD-L1 атезолизумаб** в 1-й линии терапии распространенного УР у больных с противопоказаниями к терапии цисплатином** изучался в 1 когорте исследования IMvigor210. Статус экспрессии PD-L1 на инфильтрирующих лимфоцитах в микроокружении опухоли определяли как процент позитивных иммунных клеток: IC0 <1%, IC1 1% (но < 5%) и IC2/3 5%. Первичная цель - ЧОО, которая составила 23% у всех пациентов и достигла 28% у больных с гиперэкспрессией PD-L1 IC2/3. При медиане наблюдения 17,2 месяца медиана длительности ответа не достигнута. Связанные с лечением НЯ наблюдались у 66% (3 - 4-й степени тяжести у 16%) больных [104].

- Рекомендуется проведение ХТ в режиме GemCarbo больным неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина** и без гиперэкспрессии PD-L1 в опухолевой ткани [112].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: рандомизированное исследование II/III фазы EORTC 30986 сравнивало 2 схемы, содержащие карбоплатин** (метотрексат**, карбоплатин**, винбластин** (M-CAVI) и GemCarbo, у пациентов с такими противопоказаниями к цисплатину**, как СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 и/или соматический статус ECOG 2. Оба режима продемонстрировали противоопухолевую активность: ЧОО составила 42% для GemCarbo и 30% - для M-CAVI. Частота тяжелых НЯ достигла 13,6 и 23% в группах исследования соответственно [112]. На основании этих данных комбинация GemCarbo стала стандартом лечения данной группы пациентов.

- Рекомендуется проведение поддерживающей терапии авелумабом** больным неоперабельным местно-распространенным или диссеминированным УР мочевого пузыря, достигшим контроля над опухолью (полный, частичный ответ или стабилизация опухолевого процесса) после 4 - 6 циклов химиотерапии, основанной на препаратах платины [106].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: рандомизированное клиническое исследование III фазы JAVELIN Bladder 100 изучало влияние поддерживающей терапии ингибитором PD-L1 авелумабом** после 1-й линии лечения комбинацией препарата платины и гемцитабина** у больных распространенным УР с объективным ответом или стабилизацией опухолевого процесса после 4 - 6 циклов ХТ. Больных рандомизировали в группу авелумаба** или наилучшей поддерживающей терапии. Авелумаб** значимо увеличивал ОВ с 14,3 до 21,4 месяца (HR: 0,69; 95% CI: 0,56 - 0,86; p < 0,001). У 47% больных группы авелумаба** наблюдались НЯ 3-й степени тяжести и более (для сравнения: в группе контроля - 25% таких пациентов). Иммуноопосредованные НЯ отмечены в 29% случаев, достигли 3-й степени тяжести и более у 7% больных и включали колит, пневмонит, сыпь, повышение уровня печеночных ферментов, гипергликемию, миозит и гипотиреоз [113].

- Рекомендуется больным неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, не имеющим противопоказаний к назначению препаратов платины, в 1-й линии терапии назначать иммунохимиотерапию гемцитабином** с препаратом платины и атезолизумабом** независимо от экспрессии PD-L1 [114]:

- пациентам без противопоказаний к цисплатину**:

-- #гемцитабин** - 1000 мг/м2 в/в в 1, 8 дни;

-- #цисплатин** - 70 мг/м2 в/в в 1(2)-й день и гидратация (изотонический раствор натрия хлорида** (ок. 2,5 л) с целью поддержания диуреза более 100 мл/ч в процессе введения цисплатина** и в последующие 3 ч).

Цикл повторяют каждые 3 нед;

-- #атезолизумаб** - 1200 мг в/в капельно каждые 3 нед.

- пациентам с противопоказаниями к цисплатину**:

-- #гемцитабин** - 1000 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни;

-- #карбоплатин** - AUC-4,5 в 1-й день;

Цикл повторяют каждые 3 нед;

-- #атезолизумаб** - 1200 мг в/в капельно каждые 3 нед.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: рандомизированное исследование IMvigor130 сравнивало комбинацию ингибитора PD-L1 атезолизумаба** с ХТ в режимах GC/GemCarbo с ХТ GC/GemCarbo в сочетании с плацебо или монотерапией атезолизумабом. В исследовании достигнута первичная конечная точка: иммунохимиотерапия обеспечивала преимущество беспрогрессивной выживаемости (БПВ) по сравнению с ХТ и плацебо во всей популяции больных (8,2 и 6,3 месяца соответственно; HR: 0,82 (95% CI: 0,70 - 0,96); p = 0,007). Незрелые данные по ОВ при медиане наблюдения 11,8 месяца не продемонстрировали различий между группами. Из-за иерархического дизайна тестирования сравнение ХТ с монотерапией атезолизумабом еще не проводилось [114].

- Рекомендуется проведение иммунотерапии независимо от гиперэкспрессии PD-L1 в опухолевой ткани больным неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, имеющим противопоказания к назначению карбоплатина**:

-- монотерапия пембролизумабом** (200 мг, в/в инфузия в течение 30 мин каждые 3 нед или 400 мг 1 раз в 6 нед) [110];

-- монотерапия атезолизумабом** (840 мг в/в инфузии каждые 2 нед, или 1200 мг в/в инфузии каждые 3 нед, или 1680 мг в/в инфузии каждые 4 нед) [104, 172].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: эффективность и безопасность пембролизумаба** в 1-й линии терапии распространенного УР изучались в рамках многоцентрового исследования II фазы KEYNOTE-052, включавшего 374 больных, имевших противопоказания к терапии цисплатином**. У всех больных ЧОО составила 24%, у пациентов с экспрессией PD-L1 10 - 38% и более. Медиана времени до ответа равнялась 2 мес, при медиане наблюдения 5 мес 83% ответов продолжались, медиана длительности ответа не достигнута. Наиболее распространенными НЯ 3 - 4-й степени тяжести, связанными с лечением, стали слабость (2%), повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (1%) и снижение мышечной силы (1%) [110].

Ингибитор PD-L1 атезолизумаб** в 1-й линии терапии распространенного УР у больных с противопоказаниями к терапии цисплатином** изучался в 1 когорте исследования IMvigor210. Первичная цель - ЧОО, которая составила 23% у всех пациентов. При медиане наблюдения 17,2 мес медиана длительности ответа не достигнута. Связанные с лечением НЯ наблюдались у 66% (3 - 4-й степени тяжести - у 16%) больных [104].

- Рекомендуется проведение монохимиотерапии препаратами других фармакологических групп больным неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, имеющим противопоказания к назначению карбоплатина** [115, 116].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: формальное противопоказание к применению карбоплатина** - выраженное снижение функции костного мозга. Однако в клинической практике у больных распространенным УР в качестве факторов, исключающих возможность назначения карбоплатина**, используются критерии, заимствованные из рандомизированного исследования EORTC 30986 (низкий соматический статус ECOG > 2, СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 или комбинация соматического статуса ECOG 2 и СКФ <60 мл/мин/1,73 м2), так как прогноз этой популяции пациентов плохой независимо от проведения ХТ на основе препаратов платины или без них [112]. Данные о возможностях лекарственного противоопухолевого лечения у данной группы пациентов ограничены отдельными однорукавными исследованиями, показавшими приемлемую эффективность и безопасность монотерапии таксанами и гемцитабином** [115, 116]. Имеющейся доказательной базы недостаточно для формирования клинических рекомендаций.