Полная анализируемая совокупность

123. Принцип "по намерению лечить" подразумевает включение в первичный анализ всех рандомизированных пациентов. Следование указанному принципу требует полного последующего наблюдения за всеми рандомизированными субъектами на предмет исследуемых исходов. На практике такой идеал труднодостижим вследствие ряда причин. В настоящем Руководстве понятие "полная анализируемая совокупность" используется для описания анализируемой совокупности, которая максимально полно и близко соответствует принципу "по намерению лечить" с включением всех рандомизированных субъектов.

124. Поддержание первоначальной рандомизации в анализе важно для предотвращения систематических ошибок и получения надежного основания для проведения статистических тестов. Во многих клинических исследованиях использование полной анализируемой совокупности является консервативной стратегией. Во многих ситуациях с ее помощью можно также дать оценку эффектам вмешательства, которая будет с большей вероятностью отражать таковые, наблюдаемые в последующей практике.

125. Существует ограниченное число обстоятельств, которые могут приводить к исключению рандомизированных субъектов из полной анализируемой совокупности, включая несоответствие основным критериям включения (невключения) (нарушение соответствия критериям отбора), случаи, когда субъект не принял ни одной дозы исследуемого лекарственного препарата, а также отсутствие каких-либо данных после рандомизации. Подобные исключения всегда подлежат обоснованию. Субъектов, не соответствующих критериям включения (невключения), можно исключить из анализа без возможности привнесения систематических ошибок только при следующих обстоятельствах:

а) критерий отбора измерен до рандомизации;

б) выявление соответствующих нарушений отбора полностью объективно;

в) все субъекты одинаково тщательно оцениваются на предмет нарушений соответствия отбору (иногда это труднодостижимо в открытом исследовании и даже в двойном слепом исследовании, если снятие ослепления данных происходит до такой проверки, что подчеркивает важность ослепленной проверки);

г) все выявленные нарушения критериев включения (невключения) исключены.

126. В некоторых случаях обоснованно исключить из совокупности всех рандомизированных субъектов тех субъектов, которые не принимали исследуемый лекарственный препарат. Принцип "по намерению лечить" будет сохранен, несмотря на исключение таких субъектов, при условии, что знание назначаемого вмешательства не могло повлиять на решение о начале вмешательства. В других ситуациях может быть необходимо исключение из совокупности всех рандомизированных субъектов любого субъекта, у которого отсутствуют какие-либо данные после момента рандомизации. Ни один анализ не считается полным, пока не рассмотрены потенциальные систематические ошибки, возникающие в связи с указанными конкретными и любыми другими исключениями.

127. Если используется полная анализируемая совокупность субъектов, нарушения протокола, возникающие после рандомизации, могут оказывать влияние на данные и выводы, особенно если их возникновение связано с назначенным вмешательством. В большинстве случаев включение данных таких субъектов в анализ допустимо и соответствует принципу "по намерению лечить". Особые проблемы возникают в отношении субъектов, исключенных из вмешательства после получения одной или более доз, которые не представляют данные после точки исключения, и субъектов, выбывших из-под последующего наблюдения по другим причинам, поскольку невключение указанных субъектов в полную анализируемую совокупность может серьезно подорвать подход к запланированному статистическому анализу данных. В этом контексте ценными являются измерения первичной переменной (переменных), выполненные в момент выхода субъекта из-под наблюдения независимо от причины или впоследствии собранные в соответствии с намеченным графиком оценки протокола клинического исследования, последующий сбор данных особенно важен в клинических исследованиях, первичной переменной (переменными) которой является смертность или развитие тяжелой формы заболевания. Намерение осуществлять сбор данных таким способом необходимо описать в протоколе клинического исследования. Для восполнения отсутствующих данных можно также использовать методы импутации (восполнения данных), спектр которых широко представлен от использования метода продвижения вперед последнего имеющегося наблюдения (LOCF) до сложных математических моделей.

128. Другие стратегии, направленные на обеспечение доступности измерений первичных переменных для каждого субъекта полной анализируемой совокупности, могут требовать некоторых предположений об исходах субъектов или более простого выбора исхода (например, успех - неуспех). Использование каждой из указанных стратегий необходимо описать и обосновать в статистическом разделе протокола клинического исследования, и понятно объяснить предположения, лежащие в основе всех используемых математических моделей. Необходимо также подтвердить устойчивость соответствующих результатов анализа, особенно если рассматриваемая стратегия могла сама по себе привести к систематическим ошибкам в оценке эффекта вмешательства.

129. Ввиду непредсказуемости некоторых проблем иногда предпочтительно отложить подробное описание путей их решения до ослепленной проверки данных в конце исследования. Если такие проблемы ожидаются, данный подход необходимо заранее отразить в протоколе клинического исследования.