Первичные и вторичные переменные

19. Первичной переменной ("целевой" переменной, первичной конечной точкой) должна быть переменная, способная представить наиболее клинически значимое и надежное доказательство, напрямую связанное с первичной целью исследования. Как правило, используется одна первичная переменная. Обычно в качестве первичной переменной выбирают переменную эффективности, поскольку первичная цель большинства подтверждающих клинических исследований лекарственных препаратов состоит в получении научного доказательства их эффективности. В некоторых случаях первичной переменной могут быть безопасность и (или) переносимость, которые всегда являются важным аспектом исследования. Параметры, касающиеся качества жизни и фармакоэкономики, также могут быть первичными переменными.

20. Выбор первичной переменной должен соответствовать нормам и стандартам в соответствующей области медицины. Рекомендуется использовать надежную и валидированную переменную, данные о которой получены в предыдущих исследованиях или опубликованы в научной литературе. Следует представить достаточные доказательства того, что первичная переменная является валидной и надежной мерой клинически значимого эффекта и пользы вмешательства для популяции пациентов, описываемой с помощью критериев включения и невключения субъектов в исследование. Первичную переменную следует использовать для определения размера выборки (в соответствии с подразделом 5 раздела IV настоящего Руководства), если не обоснован иной подход.

21. Во многих случаях подход к оценке исходов вмешательства может быть неочевидным и должен быть тщательно регламентирован (например, недопустимо без соблюдения дополнительных условий выбирать смертность в качестве первичной переменной; смертность можно оценивать путем сравнения доли живых в фиксированных временных точках или сопоставления общего распределения времени выживания в течение установленного периода). Другим распространенным примером является повторяющееся событие, мерой эффекта вмешательства может быть простая дихотомическая переменная (любое возникновение события в течение установленного промежутка времени), время до первого возникновения события, частота возникновения (число событий за единицу времени) и т.д.

22. Если в качестве первичной переменной выбрана оценка функционального статуса субъекта исследования, то проведение ее оценки в динамике в процессе изучения эффекта вмешательства при хронических заболеваниях вызывает затруднения. Существует много подходов к осуществлению этой оценки (например, сравнение оценок, выполненных в начале и в конце наблюдения, сравнение для регрессионных прямых углов наклона, рассчитанных с помощью всех оценок в течение всего периода наблюдения, сравнение доли субъектов со значениями показателей, превышающими определенный порог или опускающимися ниже определенного порога, или сравнение с использованием методов, применяемых для повторных измерений данных). Во избежание проблем множественности при тестировании гипотез, возникающих в связи с проведением апостериорных сравнений, в протоколе клинического исследования лекарственных препаратов очень важно дать точное определение первичной переменной, которое будет использоваться для статистического анализа. Кроме того, в протоколе клинического исследования следует описать и обосновать клиническую значимость выбранной первичной переменной и валидность связанных процедур измерения.

23. В протоколе клинического исследования необходимо указать первичную переменную (с обоснованием ее выбора). Переформулировка первичной переменной после снятия ослепления почти всегда будет недопустима, поскольку привносимые вследствие этого систематические ошибки трудно поддаются оценке. Если клинический эффект вмешательства, определенный основной целью, будет измеряться с использованием нескольких методов, в протоколе клинического исследования один из методов измерений необходимо указать в качестве первичной переменной на основании клинической значимости, важности, объективности и (или) других применимых характеристик - во всех случаях осуществимости такого выбора.

24. Вторичными переменными являются либо вспомогательные измерения, связанные с первичной целью клинического исследования, либо измерения эффектов, связанные с вторичными целями. Их также следует предварительно сформулировать в протоколе клинического исследования и объяснить их относительную важность и вклад в интерпретацию результатов исследования. Число вторичных переменных может быть ограничено и соответствовать ограниченному числу вопросов, на которые будет отвечать исследование.