I. Общие положения

1. Оценка влияния лекарственных препаратов на реполяризацию желудочков сердца и аритмогенный риск является предметом активного изучения на доклиническом и клиническом этапе разработки лекарственных препаратов.

2. Настоящие Указания описывают стратегию доклинических исследований оценки потенциала исследуемого действующего вещества замедлять реполяризацию желудочков сердца и содержат сведения о доклинических анализах и интегральной оценке риска.

3. Интервал QT (время от начала комплекса QRS до конца зубца T) на электрокардиограмме (ЭКГ) - мера длительности деполяризации и реполяризации желудочков сердца. Удлинение интервала QT может быть врожденным или приобретенным (например, лекарственно обусловленным). При замедлении реполяризации желудочков сердца и удлинении интервала QT повышается риск желудочковых тахиаритмий, включая пируэтную желудочковую тахикардию, особенно в сочетании с другими факторами риска (например, гипокалиемией, органическими заболеваниями сердца, брадикардией). В связи с этим уделяется большое внимание потенциальным аритмогенным эффектам лекарственных препаратов, связанных с удлинением интервала QT.

4. Реполяризация желудочков сердца, определяемая по длительности потенциала действия миокарда, - сложный физиологический процесс и совокупный результат работы многих мембранных ионных каналов и переносчиков. В физиологических условиях функции указанных ионных каналов и переносчиков сильно взаимозависимы. На активность каждого ионного канала или переносчика влияет множество факторов, включая внутриклеточную и внеклеточную концентрацию ионов, мембранный потенциал, межклеточное электрическое взаимодействие, ритм сердца, активность автономной нервной системы и т.п. Также важны метаболическое состояние (например, кислотно-основный баланс), расположение и вид кардиомиоцита. Потенциал действия желудочков сердца состоит из 5 последовательных фаз:

фаза 0: нарастание потенциала действия главным образом обусловлено быстрым транзиторным входящим током Na⁺ (I_Na) через Na⁺-каналы;

фаза 1: прекращение нарастания потенциала действия и фаза ранней реполяризации происходят за счет инактивации Na⁺-каналов и транзиторного выходящего тока K⁺ (I_to) через K⁺-каналы;

фаза 2: плато потенциала действия отражает баланс между входящим током Ca²⁺ (I_Ca) через Ca²⁺-каналы L-типа и выходящими реполяризующими K⁺-токами;

фаза 3: устойчивый нисходящий ход потенциала действия и фаза поздней реполяризации происходят за счет выходящего тока K⁺ (I_Kr и I_Ks) через K⁺-каналы задержанного выпрямления;

фаза 4: потенциал покоя поддерживается за счет входящего выпрямляющего K⁺-тока (I_Ki).

5. Удлинение потенциала действия может происходить из-за сниженной инактивации входящих Na⁺- или Ca²⁺-токов, повышенной активации Ca²⁺-тока или ингибирования одного либо нескольких выходящих K⁺-токов. Быстро и медленно активирующиеся компоненты K⁺-тока задержанного выпрямления (I_Kr и I_Ks), видимо, играют наиболее важную роль в определении продолжительности потенциала действия и следовательно интервала QT. Ген hERG (human ether-a-go-go-related gene) и ген KvLQT1 кодируют порообразующие белки KCNH2 и KCNQ1, которые, предположительно, представляют -субъединицу калиевых каналов, отвечающих за I_Kr и I_Ks соответственно. Указанные -субъединичные белки могут образовывать гетеро-олигомерные комплексы со вспомогательными -субъединицами (то есть продуктами генов MiRP и MinK), которые, видимо, модулируют пропускные свойства белков-каналов. Наиболее распространенным механизмом удлинения интервала QT под влиянием лекарственных препаратов является ингибирование калиевого тока задержанного выпрямления, отвечающего за I_Kr.

6. Настоящие Указания применяются в отношении новых химических соединений для медицинского применения и зарегистрированных лекарственных препаратов (например, если нежелательные клинические явления, новая популяция пациентов или новый путь введения вызывают риск развития нежелательного эффекта, не изученного ранее). Условия, при которых исследования не требуются, описаны в настоящем Руководстве.

7. In vitro I_Kr-анализ и in vivo QT-анализ, описанные в пунктах 16 и 17 настоящих Указаний, проводимые в целях регистрации лекарственных препаратов, следует проводить в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81 (далее - Правила надлежащей лабораторной практики). Последующие исследования, описанные в пунктах 20 - 22 настоящих Указаний, должны максимально соответствовать указанным Правилам.

8. Поскольку анализы in vitro и in vivo являются комплементарными подходами, следует проводить оба вида анализа.

9. Экспериментальный подход и признаки риска необходимо индивидуализировать под исследуемое вещество в зависимости от его профилей фармакодинамики, фармакокинетики и безопасности.