1.2. Этиология и патогенез

Интерферонопатии являются генетически гетерогенной группой наследственных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит дисрегуляция интерферонового пути I типа.

Интерфероны (IFN) - белковые факторы противовирусной защиты, участвующие в регуляции иммунных процессов [4]. В настоящий момент выделяют интерфероны I, II, III типов - в соответствии со способностью взаимодействовать с тремя типами рецепторов. К интерферонам I типа относят К интерферонам типа II относят , а к интерферонам III типа - интерфероноподобные цитокины (ИЛ-29), (ИЛ-28A), (ИЛ-28B). Главная роль в противовирусной защите организма принадлежит интерферонам I типа, в частности [5].

Основным продуцентом интерферонов I типа являются плазмоцитоидные дендритные клетки - естественные интерферон-продуцирующие клетки (IPC - interferon-producing cells) [4].

Для синтеза интерферонов в организме необходима активация клеток. В распознании участков чужеродных нуклеиновых кислот вирусов принимают участие Toll-подобные рецепторы (TLR), и RIG-подобные рецепторы (RLR) - RIG-1 и MDA5, а также cGas (циклическая GMP-AMP синтаза) [6]. Основные индукторы синтеза интерферонов I типа - двуспиральная и односпиральная РНК вирусов, а также бактериальная ДНК [4].

RIG-подобные рецепторы распознают двуцепочечные и одноцепочечный вирусные РНК, cGAS (циклическая GMP-AMP синтаза) напротив, распознает двуцепочечные ДНК и РНК: ДНК дуплексы, образующиеся во время репликации ретровирусов, и катализирует синтез cGMP-AMP, который является основным агонистом адапторного белка STING. После связывания с участками РНК RIG-1 и MDA5 связывает белок-адаптер MAVS. Как STING, так и MAVS стимулируют нижестоящие сигнальные каскады, которые включают множественные киназы и, наконец, приводят к фосфорилированию IRF3 и индукции синтеза интерферонов [7, 8], (рис. 1).

Рисунок 1. Схема: РНК-RIG-MAVS и ДНК-GAS-STING путей активации синтеза интерферонов I типа.

Рецептор интерферонов I типа (IFNAR) состоит из двух цепей - IFNAR1 и IFNAR2, с которыми связаны две тирозинкиназы: Tyk2 и Jak1 соответственно. Соединяясь с внутриклеточным доменом рецептора, киназы фосфорилируют друг друга, создавая участок для связывания с транскрипционным фактором STAT2, фосфорилируют его, в результате чего к рецепторному комплексу присоединяется другой фактор - STAT1. Образуется гетеродимер, транслоцирующийся в ядро клеток, где молекулы STAT связываются с интерфероновыми регуляторными факторами с образованием IFN-stimulated gene factor (IFGS3). IFGS3 взаимодействует с ISRE (IFN-stimulated regulatory element), связывание которого необходимо для экспрессии интерферонозависимых генов [4], (рис. 2).

Рисунок 2. Схема передачи сигнала через рецептор интерферонов I типа [4].

Синдром Айкарди-Гутьерес (AGS) - это вид интерферонопатии с частым поражением ЦНС. В настоящий момент известно о 7 генах, мутации в которых приводят к развитию данной патологии, соответственно выделяют 7 типов заболевания. AGS чаще всего наследуется по аутосомно-рецессивному типу; в более редких случаях - аутосомно-доминантно (мутации генов ADAR, TREX1, IFIH1) [10], (таб. 1).