Валидация сигнала

720. При выявлении сигнала выполняется оценка данных с целью верификации и подтверждения того факта, что доступная информация содержит достаточные доказательства выявления новой потенциальной причинно-следственной связи между применением лекарственного препарата и развитием нежелательной реакции или нового аспекта ранее установленной данной взаимосвязи. Результаты валидации определяют необходимость дальнейшей оценки сигнала.

721. При выполнении процедуры валидации сигнала независимо от источника его получения необходимо учитывать:

а) предшествующую информацию о сигнале:

степень отражения информации о нежелательной реакции в информации о лекарственном препарате (общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению);

отражение сигнала, связанного с нежелательной реакцией, в информации о других лекарственных препаратах с аналогичным действующим веществом (с другой формой выпуска либо иными отличиями) с целью оценки возможной обусловленности сигнала особенностями определенного лекарственного препарата и (или) определенной формы лекарственного препарата;

сигнал уже оценен в периодическом обновляемом отчете по безопасности или плане управления рисками в рамках иной регуляторной процедуры либо обсужден на уровне научного экспертного комитета.

Как правило, валидации подлежат сигналы, не относящиеся к указанным в настоящем подпункте. Однако в отношении уже известных сигналов может потребоваться проведение валидации в случае потенциального выявления отличий по частоте развития, длительности персистирования, степени тяжести или исхода (например, летальный исход) по сравнению с данными или характеристикой, включенными в общую характеристику лекарственного препарата или ранее рассматриваемыми уполномоченным органом государства-члена;

б) уровень формирования доказательной базы по подтверждению взаимосвязи:

общее количество сообщений (после исключения дублирующих случаев), с выделением количества сообщений, подтверждающих наличие взаимосвязи (например, случаи с обоснованной временной взаимосвязью, с положительными результатами отмены и повторного назначения лекарственного препарата, с исключением альтернативного объяснения или иных причинных факторов), включающее оценку специалистом системы здравоохранения взаимосвязи (как минимум, как возможная взаимосвязь) с подтверждающими наблюдаемые отклонения результатами соответствующих исследований;

число сообщений применительно к объему воздействия на пациентов;

дополнительные случаи сообщений о связанных с приемом лекарственного препарата состояниях (например, другие термины MedDRA, обозначающие клинические осложнения или различные степени тяжести проявления нежелательной реакции);

согласованность между случаями доказательной базы (например, согласованность по времени до развития нежелательной реакции, повторяющиеся наблюдения симптомов нежелательной реакции);

качество и документирование данных;

соответствие согласованному международными организациями определению случаев, если применимо (например, соответствие определенным критериям тяжелой кожной реакции (по шкале RegiSCAR), соответствие принятому определению нежелательных проявлений после иммунизации);

наличие взаимосвязи между дозой и проявлением нежелательной реакции;

наличие возможного механизма развития, исходя из биологической или фармакологической вероятности его реализации;

определение диспропорциональности репортирования (если применимо);

клиническую значимость и контекст:

серьезность и степень тяжести нежелательной реакции;

исход и обратимость нежелательной реакции;

новые аспекты характеристики известной нежелательной реакции, (например, в части степени тяжести, продолжительности персистирования, исхода, частоты или управления);

развитие нежелательной реакции как результата лекарственного взаимодействия;

развитие нежелательной реакции у уязвимой группы пациентов (например, у женщин в период беременности, детей, пожилых пациентов, пациентов с факторами риска);

развитие нежелательной реакции при отличающемся способе применения (например, при передозировке, зависимости, неправильном применении, применении не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению, ошибке применения, применении фальсифицированного лекарственного препарата).

722. Дополнительные источники информации о сигналах могут содержать данные, которые позволят дополнить доказательную базу в части подтверждения или отклонения предположения о наличии новой взаимосвязи между нежелательной реакцией и лекарственным препаратом, либо нового аспекта такой известной взаимосвязи, в связи с чем могут быть использованы при выполнении процедуры последующей оценки сигнала в зависимости от значимости и доступности данной информации. К таким источникам информации о сигнале относятся:

данные клинических исследований;

информация о развитии подобных случаев, опубликованная в научной медицинской литературе, включая информацию о других действующих веществах аналогичного фармакотерапевтического класса лекарственных препаратов;

информация об эпидемиологии нежелательных реакций или сопутствующих заболеваний;

экспериментальные и (или) неклинические данные;

крупные базы данных нежелательных реакций в случае выявления сигнала по базам данных уполномоченного органа или держателя регистрационного удостоверения;

базы данных систем здравоохранения, о которых может быть получена информация о характеристике пациентов или особенностям применения лекарственного препарата;

информация регуляторных органов других стран мира.

723. Сигнал приобретает статус валидированного, если процесс верификации всей имеющей отношение к сигналу документации свидетельствует о предположительно новой причинно-следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи между нежелательной реакцией и лекарственным препаратом, и, следовательно, является обоснованием дальнейшей оценки.

724. Сигнал, для которого в процессе валидации не была подтверждена предположительно новая причинно-следственная связь или новый аспект известной взаимосвязи, может потребовать выполнения дальнейшего анализа (например, в случаях недостаточности количества документации по соответствующему случаю нежелательной реакции). В подобных случаях новые сообщения о нежелательных реакциях или результаты последующего наблюдения по ранее полученным случаям, относящемуся к периоду пострегистрационного наблюдения, должны повторно рассматриваться через соответствующие периоды времени с целью обеспечения учета и рассмотрения всех соответствующих сообщений.

725. При обработке сигнала на уровне организации может потребоваться несколько этапов экспертной оценки и обсуждения с привлечением руководителей различного уровня, принимающих решение. По результатам валидации могут быть приняты различные решения, включая подтверждение или отклонение валидации сигнала (невалидный сигнал), принятие решения о необходимости выполнения дополнительной оценки имеющихся данных, отнесение валидированного сигнала к новому риску или неизвестному аспекту известного риска с предложением последующих действий (таких как внесение изменений в справочную информацию и (или) введение мер минимизации риска) либо отклонение предположения относительно отнесения валидированного сигнала к новому риску или неизвестному аспекту известного риска (отклоненный сигнал).

726. Сигнал, для которого по результатам выполнения валидации и оценки подтверждающих данных установлено, что имеющиеся данные являются недостаточными для предположения о наличии новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи и, следовательно, дальнейший анализ сигнала не является обоснованным, признается на данном этапе невалидированным сигналом.

727. Держатели регистрационных удостоверений и уполномоченные органы государств-членов должны иметь системы отслеживания с целью учета результатов валидации сигналов, включая изучение и отслеживание причин, по которым сигналы не были приняты как свидетельствующие о предположительно новой причинно-следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи между нежелательной реакцией и лекарственным препаратом, а также информации, которая помогла бы в поиске подобных случаев и оценке сигналов.