3.6. Инфильтративные болезни

3.6.1 Гистиоцитоз

3.6.2 Саркоидоз

Врожденный гипопитуитаризм может быть вызван мутациями в генах, контролирующих продукцию СТГ, вовлеченных в формирование гипофиза, ответственных за реализацию сигнала гормон роста - рилизинг-гормон (ГР-РГ).

- Наследственный изолированный дефицит гормона роста ассоциирован с 5 различными вариантами генетических дефектов [2 - 9] (таблица 1, Приложение А3).

- Наследственный множественный дефицит гормонов аденогипофиза

Помимо изолированной формы, известны наследственные варианты недостаточности СТГ, сочетающиеся с дефицитом других тропных гормонов гипофиза. Молекулярной основой множественного дефицита гипофизарных гормонов являются мутации в генах, кодирующих гипофизарные транскрипционные факторы, участвующие в эмбриогенезе аденогипофиза. К данным генам относятся гены: POU1F1 (PIT1), PROP1, HESX1, LHX3, LHX4, Pitx2, OTX2, при этом патология различных генов вызывает различную клиническую картину заболевания [10, 11 - 16] (таблица 2, Приложение А3).

Для пациентов, имеющих мутации POU1F1 (PIT1), характерен тяжелый дефицит СТГ и пролактина [17 - 18], тогда как степень выраженности недостаточности ТТГ может варьировать.

Наиболее частым из всех известных в настоящее время генетических дефектов, лежащих в основе врожденного ГП, является патология PROP1 [19]. В отличие от лиц с дефектом POU1F1 (PIT1), пациенты с мутацией PROP1 имеют сопутствующий гипогонадизм и гипокортицизм. Гипокортицизм развивается постепенно и манифестирует, как правило, не ранее подросткового возраста, хотя могут встречаться случаи с дебютом в раннем детстве [20 - 21]. Около 20% пациентов с мутациями PROP1 имеют гиперплазию аденогипофиза при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [22 - 24] с последующей ее инволюцией в процессе жизни, вплоть до развития "пустого турецкого седла" [22, 24 - 25]. МРТ-картина гиперплазии аденогипофиза у ребенка любого возраста с дефицитом СТГ/Прл/ТТГ является показанием для молекулярной диагностики, в первую очередь, для анализа гена PROP1 [25]. Патология гена HESX1 ("homeobox gene expressed in embryonic stem cells") описана у детей с ГП, сочетанным с септооптической дисплазией (синдром de Morsier). Синдром de Morsier подразумевает триаду врожденных аномалий среднего мозга, зрительного анализатора и гипофиза:

- гипоплазия зрительных нервов и хиазмы,

- агенезия/гипоплазия прозрачной перегородки или мозолистого тела,

- гипоплазия гипофиза и гипопитуитаризм: от ИДГР до пангипопитуитаризма.

Вместе с тем, далеко не у всех детей с клиническими признаками септо-оптический дисплазии удается выявить мутации гена HESX1, что свидетельствует о вероятной причастности других, пока не известных генов, в развитии синдрома de Morsier [16].

В частности, Otx2 - один из транскрипционных факторов, роль которого в развитии гипоталамо-гипофизарной системы во многом остается неясной (на сегодня известно, что он влияет на экспрессию HESX1), тем не менее, мутации в гене, его кодирующим (OTX2), выявлены при септо-оптической дисплазии. Известные мутации OTX2 ассоциированы с гипопитуитаризмом, сочетающимся с тяжелой патологией глаз - билатеральной анофтальмией или микрофтальмией [26], задержкой психомоторного развития, судорогами и различными МР-аномалиями: гипоплазией аденогипофиза, гипоплазией (аплазией) воронки и эктопией нейрогипофиза [27 - 29].

Гетерозиготные мутации гена GLI2 были идентифицированы у пациентов с голопрозэнцефалией. У всех из них наблюдался ГП, сочетающийся с различной степени выраженности черепно-лицевыми аномалиями: хоботкообразный нос, расщелины мягкого и твердого неба, солитарный верхнечелюстной резец [30 - 31]. С другой стороны, описаны мутации в гене GLI2, ассоциированные с ГП без срединных черепно-лицевых аномалий [32 - 33].

Мутации LHX3 вызывают недостаточность тропных гормонов, за исключением дефицита АКТГ в большинстве случаев, хотя пациенты с гипокортицизмом так же описаны [34]. Как правило, при дефекте данного гена имеется гипоплазия гипофиза, при этом нейрогипофиз, воронка и срединные структуры головного мозга интактны. Большинство пациентов имеют короткую шею, сочетающуюся с ригидностью шеи и позвоночника, хотя описаны пациенты с достаточным объемом движений [35], у некоторых выявлена тугоухость.

В зависимости от характера мутации LHX4 гипопитуитаризм варьирует от изолированного СТГ-дефицита до пангипопитуитаризма (в большинстве случаев имеется сочетанный дефицит СТГ, ТТГ и АКТГ), гипоплазия аденогипофиза, в некоторых случаях сочетающаяся с гипоплазией воронки и эктопией нейрогипофиза, гипоплазией мозолистого тела [36 - 37].

Приобретенный гипопитуитаризм наиболее часто обусловлен развитием опухолей центральной нервной системы различной этиологии, в первую очередь, затрагивающими гипоталамо-гипофизарную область. После проведенного лечения таких опухолей (операция, лучевая терапия, химиотерапия), как правило, проявления гипопитуитаризма нарастают. Краниофарингиома является опухолью гипоталамо-гипофизарной области, наиболее часто встречаемой в детском возрасте [38 - 40]. Поскольку краниофарингиома развивается из остатков эпителия кармана Ратке, соединяющего в эмбриональном периоде глотку с гипофизом, вероятность поражения гипоталамо-гипофизарной системы при краниофарингиоме крайне велика (до лечения опухоли у 32 - 52% детей наблюдаются эндокринные расстройства, у 80% - низкие концентрации ИФР1). До начала лечения СТГ-дефицит имеют 75 - 100% детей, гипокортицизм - 20 - 70%, гипотиреоз - 3 - 30%, гиперпролактинемию, как результат компрессии гипоталамической ножки - 8 - 20%, несахарный диабет - 10 - 29%. У подростков краниофарингиома может быть причиной задержки пубертата [41]. Наиболее чувствительным методом обнаружения краниофарингиомы является МРТ головного мозга, особенно с контрастным усилением.

Более редкими причина ГП у детей могут быть аденома гипофиза, герминома и гамартома.

Ряд объемных образований, таких как глиома зрительных нервов и астроцитома анатомически не связаны с гипофизом, однако их локализация в непосредственной близости к гипоталамо-гипофизарной области, прогрессирование или проводимое лечение могут осложняться явлениями ГП [42].

Для лечения пациентов с медуллобластомой, ретинобластомой, лимфогранулематозом, острым лимфобластным лейкозом применяются высокие дозы облучения. Вместе с тем показано, что облучение головного мозга в дозе 40 Гр и выше практически в 100% вызывает развитие соматотропной недостаточности [43]. Вследствие этого, СТГ-дефицит в данных случаях развивается как результат лучевой терапии опухолевого процесса. Несмотря на попытки ограничения повреждающего влияния радиации на окружающие ткани, часть дозы неминуемо приходится на гипоталамо-гипофизарную область.

Развитие ГП у детей в ряде случаев наблюдается после общего облучения при пересадке костного мозга, у пациентов, получающих химиотерапию по поводу онкологических заболеваний. Приобретенная соматотропная недостаточность, вне зависимости от причин ее возникновения, в большинстве случаев сочетается с дефицитом других тропных гормонов, однако "выпадение" гипофизарных гормонов происходит не одновременно, а имеет определенную стадийность. Вместе с тем секреция СТГ, являясь, по-видимому, наиболее чувствительной к действию повреждающего фактора, страдает одной из первых, в дальнейшем к ней могут присоединиться недостаточность тиреотрофов, гонадотрофов, кортикотрофов. Гораздо реже развивается несахарный диабет (при поражении гипоталамических ядер или повреждении воронки гипофиза).