3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

- Пациентам с концентрацией гемоглобина ниже 70 г/л и/или с клиническими проявлениями анемической гипоксии (в том числе при более высоком содержании гемоглобина) рекомендовано проведение гемотрансфузии эритроцитсодержащих компонентов донорской крови (эритроцитная взвесь лейкоредуцированная, эритроцитная взвесь, полученная методом афереза, и др.) [24 - 28, 60, 63, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: гемотрансфузии назначаются исходя из клинических показаний, и содержание гемоглобина является одним из ориентиров. Так, трансфузии эритроцитсодержащих компонентов донорской крови могут быть показаны при более легкой степени анемии с содержанием гемоглобина 80 - 100 г/л, если предстоит обширное хирургическое пособие, если анемия приводит к гипоксическим симптомам и т.д.

Заместительные трансфузии эритроцитсодержащих компонентов донорской крови являются традиционным методом коррекции сниженного Hb и жизнеугрожающих ситуаций, связанных с острой кровопотерей (обширные операции). Однако для лечения анемии, связанной с опухолевым процессом (распад опухоли, интоксикация) и противоопухолевым лечением, гемотрансфузии не являются однозначно безопасным и эффективным методом. Так, гемотрансфузии могут сопровождаться гемолитическими реакциями, в том числе фатальными (частота - 1:1000), трансфузионными поражениями легких (частота - 1:5000), бактериальной контаминацией, в том числе фатальным сепсисом (частота - 1:10000), передачей вирусов гепатита B (частота - 1:30000), гепатита C и вируса иммунодефицита человека (частота - 1:1000000) [31, 83]. Кроме того, многие потенциально опасные вирусные инфекции в настоящее время у доноров не тестируются. Наряду с вышесказанным, иммунодепрессия, вызванная гемотрансфузией, приводит к повышению риска тромбозов, инфекционных осложнений и снижением безрецидивной и общей выживаемости при ряде опухолевых заболеваний (колоректальный рак, рак мочевого пузыря) [33, 82]. Повышение концентрации Hb после гемотрансфузии является кратковременным, и для поддержания его нормального значения их необходимо повторять. В связи с этим ВОЗ рекомендует максимально регламентировать заместительные гемотрансфузии у онкологических больных и использовать альтернативные методики коррекции Hb.

Гемотрансфузии при снижении концентрации Hb < 70 - 80 г/л показаны только в случае острых постгеморрагических анемий при одномоментном снижении гематокрита до <= 25%. При хронических анемиях главной задачей является устранение причины, вызвавшей анемию, и гемотрансфузии назначаются только для коррекции клинически значимых симптомов, обусловленных гипоксией вследствие снижения Hb и не поддающихся патогенетической терапии. Таким образом, концентрация Hb изолированно не может служить абсолютным критерием необходимости гемотрансфузии, поэтому решение всегда должно быть результатом клинического суждения лечащего врача, и основываться в первую очередь на объективных признаках гипоксии с учетом сопутствующих факторов риска (кровотечения, интеркуррентные инфекции, предстоящая химио/лучевая терапия и др.).

Трансфузии могут не потребоваться для хорошо компенсированных пациентов, восстанавливающихся после ХТ-индуцированной аплазии [24 - 27]. Однако, в случае предстоящей интенсивной ХТ трансфузии в отсутствии клинических проявлений оправданы [24, 28 - 29].

Все педиатрические онкологические пациенты должны получать облученную, обедненную лейкоцитами эритроцитную взвеси [30]. Было показано, что лейкоредукция достоверно уменьшает риск фибрильных негемолитических трансфузионных реакций, а также передачу инфекционных патогенов, в частности, цитомегаловируса (ЦМВ) [31, 32]. Облучение эритроцитной взвеси предотвращает развитие трансфузионно-ассоциированной реакции трансплантант-против-хозяина у иммунокомпромитированных пациентов [33, 34].

Общим правилом для принятия решения о необходимости гемотрансфузии в педиатрической практике является ориентация, прежде всего, на клинические показатели, такие как:

- клинические симптомы и функциональные показатели анемии (прежде всего скорость ее нарастания);

- наличие или отсутствие сердечно-сосудистых и\или дыхательных симптомов, анемической гипоксии, нарушений со стороны ЦНС;

- физическое состояние и активность ребенка;

- отсутствие методов альтернативной терапии.

Концентрация Hb изолированно не может служить абсолютным критерием необходимости гемотрансфузий. Поэтому решение всегда должно быть результатом клинического суждения лечащего врача, и основываться в первую очередь на объективных признаках гипоксии, принимая во внимание сопутствующие факторы риска (кровотечения, интеркуррентные инфекции, предстоящая химио/лучевая терапия и др.) [28, 35 - 36].

Обычная доза трансфузии эритроцитной взвеси составляет 10 - 15 мл/кг. Трансфузия детям эритроцитной взвеси в объеме 10 мл/кг повышает концентрацию гемоглобина в среднем на 10 - 20 г/л. В случае неадекватно низкого прироста концентрации гемоглобина должны быть приняты во внимание следующие условия:

- скрытые кровотечения;

- повторные заборы крови для лабораторных исследований;

- лихорадка;

- гиперспленизм;

- первичные и вторичные иммунологические причины;

- механический или другой тип гемолиза [28, 37 - 38].

Недостатками гемотрансфузионной терапии являются непродолжительность достигнутого результата, риск развития ряда острых и отдаленных реакций и осложнений [28, 30, 39].

- Пациентам с АЗН при наличии абсолютных или относительных противопоказаний к трансфузиям эритроцитсодержащих компонентов донорской крови рекомендовано проведение лекарственной терапии эритропоэзстимулирующими препаратами (ЭСП, B03XA1 и B03XA2) в монорежиме или в комбинации с препаратами железа [24, 30, 42 - 51, 57 - 60, 63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: данные рандомизированных исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности терапии ЭСП у детей со ЗН [20, 42 - 51]. Несмотря на данные этих исследований, рчЭПО не рекомендован для рутинного использования у детей с ЗН. Это связано в первую очередь с несостоятельностью научно обоснованной доказательной базы в отношении влияния терапии ЭСП на качество жизни и выживаемость детей с онкологическими заболеваниями, а также с возникшими противоречиями в вопросе влияния терапии ЭСП на выживаемость взрослых пациентов с ЗН. Результаты нескольких рандомизированных исследований показали более низкие показатели общей выживаемости среди взрослых пациентов со ЗН, получавших ЭСП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Хотя большинство из этих исследований имели методологические проблемы, их результаты послужили поводом для настороженного отношения к использованию ЭСП у онкологических пациентов [52, 53]. Кроме того, ряд преклинических исследований свидетельствует о присутствии рецепторов к эритропоэтину (ЭПОр) на некоторых опухолевых клетках, посредством которых ЭСП потенциально могут влиять на процессы пролиферации и апоптоза экспрессирующих ЭПОр опухолевых клеток [54 - 56]. Большинство последних исследований свидетельствует, что экспрессия на злокачественных клетках рецепторов к ЭПО не приводит к стимулирующему опухолевый рост эффекту и не защищает их от лекарственного апоптоза. Опубликованные за последние несколько лет результаты больших контролируемых исследований, оценивавших влияние терапии ЭСП на показатели выживаемости взрослых пациентов, не поддерживают гипотезу об ЭСП-индуцированной опухолевой прогрессии и/или уменьшении выживаемости [57]. До настоящего времени нет достоверных данных о влиянии терапии ЭСП на выживаемость детей со ЗН. В единичных публикациях, оценивающих выживаемость небольших групп детей с ЗН, получающих терапию ЭСП, не выявлено их негативного влияния [20, 58].

Применение рчЭПО у детей с ЗН до настоящего времени носит экспериментальный характер и должно проводиться в рамках крупных контролируемых рандомизированных исследований.

Однако, в отдельных случаях, при относительных противопоказаниях к трансфузиям эритроцитной взвеси (острая печеночная недостаточность, декомпенсация кровообращения, тяжелые расстройства мозгового кровообращения, тромбофилические/тромбоэмболические состояния), в случае редкой группы крови или аллоиммунизации, либо при отказе пациента/родителей от трансфузий по религиозным соображениям коррекция анемии может проводиться применением рчЭПО с препаратами железа. Кроме того, такая терапия оправдана для пациентов на паллиативном лечении. Терапия ЭСП может проводиться только на фоне химиотерапии и только с информированного согласия родителей/законных опекунов или самого пациента в случае достижения им возраста 16 лет [58, 59].

Применение рчЭПО для профилактики анемии не проводится [57].

Перед началом ЭПО терапии следует установить и устранить любые другие (кроме связанных с опухолью) причины развития анемии.

РчЭПО терапию следует начинать при Hb < 100 (110) г/л в зависимости от симптомов анемии. МНН: Эпоэтин бета** вводится внутривенно в дозе 600 МЕ/кг один раз в неделю. Допустимо подкожное введение препаратов МНН: Эпоэтин бета** при отсутствии венозных катетеров. В качестве стартовой разовой используется доза 600 МЕ/кг. При отсутствии полного терапевтического ответа через 4 недели применения МНН: Эпоэтин бета**, определяемого как повышение уровня гемоглобина на 20 г/л от исходного при отсутствии трансфузий эритроцитной массы, разовая доза препарата увеличивается на 100 МЕ/кг. Последующее увеличение дозы МНН: Эпоэтин бета** предусматривается каждые 2 недели на 100 МЕ/кг при условии недостаточной скорости прироста уровня гемоглобина (< 5 г/л в неделю), максимально 900 МЕ/кг. Если доза 900 МЕ/кг не дает эффекта, дальнейшая терапия МНН: Эпоэтин бета** нецелесообразна.

При лечении АЗН не следует стремиться к значительному повышению концентрации гемоглобина (выше 110 - 120 г/л), даже несмотря на отсутствие данных о развитии тромбоэмболических осложнений у детей на фоне рчЭПО терапии. Наиболее важное значение при оценке эффективности проводимой рекомбинантным человеческим эритропоэтином терапии следует уделять не достижению целевого уровня гемоглобина, а поддержанию удовлетворительного качества жизни пациента. Для взрослых онкологических пациентов Американское общество клинических онкологов (ASCO) и Американское общество гематологов (ASH), а также Национальная всеобщая онкологическая сеть (NCCN) основными целями терапии ЭСП считают устранение симптомов анемии и предотвращение трансфузий [60, 61].

Если Hb повышается чрезмерно быстро (более чем на 20 г/л в неделю) или если его концентрация >= 120 г/л, следует прекратить введение препарата. Введение препарата возобновляется при снижении Hb < 100 (110) г/л в зависимости от симптомов анемии.

Противопоказания к применению ЭСП (B03XA1, B03XA2):

- известная гиперчувствительность к ЭСП или их компонентам;

- неконтролируемая АГ;

- высокий риск тромбоэмболических осложнений (тромбоз в анамнезе, обширное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация или ограничение активности, лечение леналидомидом** в комбинации с доксорубицином** и глюкокортикоидами; данные о роли профилактического использования АТХ Антитромботических средств отсутствуют).

Учитывая развитие функционального дефицита железа (ФДЖ) у всех пациентов, получающих терапию ЭСП, универсальным правилом при проведении терапии ЭСП является назначение препаратов железа.

- Пациентам с доказанным абсолютным дефицитом железа рекомендуется назначение лекарственных препаратов железа в соответствии с протоколами лечения ЖДА [13, 19, 40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у ряда пациентов на фоне интенсификации эритропоэза в результате терапии ЭСП (B03XA1 или B03XA2) развивается абсолютный дефицит железа, что обусловливает необходимость контроля параметров метаболизма железа у пациентов с АЗН как исходно, так и в динамике. Лабораторным критерием абсолютного дефицита железа служит снижение коэффициента НТЖ менее 20%, СФ менее 100 нг/мл.

Выбор предпочтительной лекарственной формы (пероральной или парентеральной) и дозы препарата железа зависит от ряда факторов: степени тяжести анемии, наличия сопутствующего воспаления (в частности, на фоне опухолевого процесса), наличия продолжающейся кровопотери, а также индивидуальной переносимости различных форм препаратов железа.

В случае анемии легкой или умеренной степени тяжести, при отсутствии продолжающегося кровотечения и нормальных показателях CРБ целесообразно проводить коррекцию железодефицита препаратами железа в лекарственной форме для перорального применения, в дозах для детей соответственно клиническим рекомендациям по лечению ЖДА - до регресса лабораторной картины ЖДА (ферритин 40 - 60 нг/мл при CРБ < 5 нг/мл).

При тяжелои анемии, продолжающемся кровотечении (которое невозможно купировать хирургическими и/или консервативными методами), а также при повышении CРБ > 5 нг/мл (на фоне опухолевого процесса) целесообразно проводить лечение парентеральными препаратами железа, используемыми у детей в дозах в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению ЖДА (МНН железа карбоксимальтозат** или МНН: Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс** или Железа [III] гидроксид декстран).

При наличии инфекционных осложнений применение как пероральных, так и внутривенных препаратов железа откладывается до купирования инфекционного процесса.

В связи с возможным взаимодействием железа и некоторых противоопухолевых препаратов (антрациклины и родственные соединения, препараты платины) необходимо воздерживаться от введения препаратов железа в дни введения противоопухолевых препаратов. Рекомендуемые дозы и режим парентерального введения препаратов железа представлены в табл. 2 (см. приложение А3).

- Пациентам с развитием аутоиммунной гемолитической анемии на фоне ЗНО рекомендуется проведение терапии в соответствии с протоколами лечения аутоиммунных гемолитических анемий [41, 42].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: в ряде случаев, развитие аутоиммунного гемолиза, например, при лимфопролиферативных заболеваниях, является показанием к проведению специфической химиотерапии.