1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Вирус клещевого энцефалита (ВКЭ) относится к роду Flavivirus (группа B), входящему в семейство тогавирусов экологической группы арбовирусов [3 - 5].

По современным представлениям в пределах нозоареала выделяют три основных субтипа ВКЭ - возбудителя этой инфекции: дальневосточный, европейский (или западный) и сибирский. В последние годы описано еще два предполагаемых субтипа ВКЭ - Байкальский и Гималайский. Генотипы 4, 5 представлены не группами, а одиночными штаммами - 178-79 и 886-84. Все штаммы данной группы выделены на территории Восточной Сибири, в районах, где регистрируются тяжелые формы КЭ и отвечают критериям выделения в отдельные генотипы, установленным на основании степени геномных отличий. Согласно данным литературы, генотип 1 (дальневосточный субтип) встречается повсеместно на территории РФ, но преобладает на Дальнем Востоке. В Европе за пределами РФ штаммы генотипа 1 не выявлены. Штаммы генотипа 2 (европейский субтип) выявляются преимущественно в зарубежной Европе, Центральной и Северо-Западной частях России, на Алтае, в Приуралье, редко в Восточной Сибири, не обнаруживаются на Дальнем Востоке. Наиболее генетически гетерогенным и географически распространенным является сибирский генотип. Сибирский подтип вируса КЭ отличается от дальневосточного и европейского наличием аминокислоты лейцин (Leu, или L) в позиции 206 гена E. В позиции 234 гена E штаммы сибирского генотипа также имеют маркерные аминокислоты: гистидин (His, или H) или глутамин (Gln, или Q), что делит их на две подгруппы (азиатскую и восточноевропейскую) с прототипными штаммами Васильченко и Заусаев. Установлено, что сибирский подтип ВКЭ устойчиво циркулирует в восточно-европейских регионах с 1943 года, а на Урале и в Сибири - с 1960 г. [6, 20].

Вирионы ВКЭ имеют сферическую форму диаметром 50 - 60 нм. Внутренним компонентом является нуклеокапсид. Он окружен наружной липопротеидной оболочкой, в которую погружены шипы, состоящие из гликопротеида, обладающего гемагглютинирующими свойствами. Нуклеокапсид содержит однонитчатую РНК [5].

Вирус длительное время сохраняется при низких температурах (оптимальный режим минус 60 °C и ниже), хорошо переносит лиофилизацию, в высушенном состоянии сохраняется много лет, но быстро инактивируется при комнатной температуре. Кипячение инактивирует его через 2 мин., а в горячем молоке при 60 °C вирус погибает через 20 мин. Инактивирующим действием обладают также формалин, фенол, спирт и другие дезинфицирующие вещества, ультрафиолетовое излучение.

ВКЭ чаще всего переносится клещами вида I. persulcatus и I. ricinus. В некоторых очагах ВКЭ переносится клещами H. concinna, D. silvarum, D. pictus и др. [10]. Считается, что еще до 14 видов клещей являются носителями вируса в природе, но их эпидемическая роль невелика [5, 9]. Основным резервуаром вируса в природе являются его главные переносчики - иксодовые клещи [10]. Возможность трансовариальной передачи ВКЭ поддерживает постоянный уровень вирусофорности этих членистоногих. Дополнительным природным резервуаром вируса служат прокормители инфицированных клещей: многочисленные грызуны (полевая мышь, бурундук, заяц и др.), другие дикие и домашние животные, птицы. В природе вирус поддерживается постоянной циркуляцией по замкнутой цепи: клещи - прокормители (животные) - клещи [5]. Инфицирование человека для ВКЭ является биологически тупиковым направлением, поскольку вирус дальше не передается к другому организму и выходит из природной циркуляции [7, 11].

Для КЭ характерна строгая весенне-летняя сезонность забоеваемости, связанная с сезонной активностью переносчиков [7, 11, 12].

Инфицирование человека ВКЭ происходит во время кровососания голодных вирусофорных клещей. Наибольшее эпидемиологическое значение в передаче ВКЭ человеку имеют половозрелые особи (имаго) и меньшее - нимфальная стадия метаморфоза иксодовых клещей. При полном насыщении, при питании на резервуарных хозяевах, самка иксодовых клещей увеличивается в 80 - 120 раз. В настоящее время доказано, что репликация ВКЭ происходит в организме питающихся переносчиков, в связи с чем вирусофорность клещей, снятых с населения, всегда выше, чем вирусофорность клещей, снятых с лесных биотопов эндемичных регионов [13]. Кровососание самцов длится обычно несколько часов и иногда остается незамеченным. Передача ВКЭ может происходить в первые минуты присасывания вирусофорного клеща к человеку.

Также наблюдается алиментарный путь заражения при употреблении сырого, содержащего вирус, молока инфицированных коз, коров, овец [3, 11].

Удаление клеща при сохранении "цементирующей пробки", содержащей вирус, по-видимому, полностью не устраняет передачу инфекции. При присасывании клеща происходит репликация вируса в месте внедрения (в эндотелии сосудов, п/к в клетчатку) развивается местная ограниченная воспалительная реакция (гиперемия, отек, некроз ткани). При местной реакции происходит расширение сосудов, способствующее распространению вирусов [4, 9].

Через 12 - 18 часов после присасывания вирус попадает в кровеносное русло, это первая волна виремии, она кратковременна, ее называют резорбтивной. Затем вирус проникает в ткани РЭС, где происходит его размножение. Это соответствует инкубационному периоду болезни (нет никаких клинических проявлений) [9].

Диссеминация вируса в организме происходит лимфогенно, гематогенно и периневрально. Возникновение менингеальных и менингоэнцефалитических синдромов происходит при гематогенном распространении возбудителя, а полиомиелитических - при лимфогенном. Поражение нервной системы возможно при центростремительном невральном распространения вируса через обонятельный тракт без стадии виремии.

ВКЭ тропен ко многим тканям организма, но излюбленной локализацией является нервная система. Широкая дисперсия вируса по ЦНС приводит к бурному развитию воспалительного процесса в нервной системе с определенным сгущением его в стволовой части и шейном отделе спинного мозга.

На пути продвижения вируса препятствием для него могут служить мозговые оболочки. Существенную защитную роль играет гематоэнцефалический барьер. В настоящее время теоретически и экспериментально обоснована морфологическая организация ГЭБ, включающая несколько уровней клеточных систем. Первый уровень - двухмембранный слой эндотелиоцитов, второй - базальная мембрана, имеющая фибриллярные и клеточные компоненты (перициты), третий - астроцитарная муфта, покрывающая 85 - 90% поверхности ГЭБ и образованная отростками астроцитов. Эндотелий ГЭБ разграничивает различающиеся как морфологически, так и фукционально кровь и нервную ткань мозга [9].

При преодолении защитных барьеров вирус может поражать:

- оболочки головного мозга;

- кору головного мозга;

- подкорковые узлы;

- кору мозжечка;

- двигательные ядра продолговатого мозга;

- моста мозга;

- наиболее интенсивное поражение происходит в двигательных мотонейронах спинного мозга.

Таким образом, при поражении нескольких структур ЦНС, морфологически КЭ представляет собой панэнцефаломиелит (поражаются все уровни ЦНС) [5].

Предполагается, что гетерогенность антигенных свойств субтипов ВКЭ может определять преобладание того или иного пути попадания в ЦНС. Процесс репликации ВКЭ в ЦНС происходит преимущественно в нервных клетках, как в нейронах, так и в клетках глии. Размножение вируса сопровождается распадом и редукцией органелл клеток, вакуолизацией цитоплазмы, что в дальнейшем сопровождается деструкцией клеток с выходом органелл и вируса в межклеточное пространство. Кроме цитопатических механизмов гибели нейронов также наблюдают явления вирусиндуцированного апоптоза [14, 15, 16].

Ведущую роль в цепи патофизиологических процессов играют индуцированные возбудителем реакции, реализующие иммунные и воспалительные механизмы. В ответ на внедрение вируса происходит запуск систем клеточного иммунитета, в процессе которого активируются макрофаги, натуральные киллеры, антиген-специфичные цитотоксические T-лимфоциты, и в ответ на антиген выделяются цитокины. При активации гуморального иммунитета происходит синтез антител B-лимфоцитами в плазме крови в ответ на появление чужеродных антигенов [9, 17 - 19].

При КЭ очень рано вырабатываются специфические антитела, но они не могут проникать через гематоэнцефалический барьер, и персистенция вируса может продолжаться.

Ведущую защитную роль играет именно клеточный иммунитет (T-лимфоциты, в том числе T-лимфоциты-хелперы 1-го и 2-го типа). На этом основании T-хелперы получили название "дирижеры иммунного ответа". T-лимфоциты-хелперы 1-го типа (Tx1) продуцируют (секретируют) ИЛ-2, гамма-интерферон и другие провоспалительные цитокины, обладающие противовирусной активностью. Выделенные Tx1 цитокины активируют: макрофаги, которые, активируясь, также вырабатывают провоспалительные цитокины, усиливая воспалительный процесс, что способствует уничтожению внутриклеточных патогенов.

Активная иммунная реакция клеточного типа ведет к элиминации вируса. Но, с другой стороны, вирус приводит к повреждению лимфоидной ткани, подавлению защитных сил. Таким образом, формируется вторичный иммунодефицит, на фоне которого прогрессирует воспалительная реакция в ЦНС [7].

Ранний дисбаланс продукции Th1/Th2 цитокинов, направленный в сторону Th2-цитокинов, является серьезной предпосылкой формирования выраженной иммуносупрессии, которая приводит к развитию очаговых форм КЭ [19]. Исследованиями д.м.н. Э.А. Кветковой было также отмечено, что КЭ в острый период заболевания в большинстве случаев сопровождается выраженным T-дефицитом, глубина которого прямо коррелирует с тяжестью клинического течения [18].

Таким образом, иммуногенез определяет различие форм течения КЭ, поэтому прогностически неблагоприятным является дефицит T-лимфоцитов, длительная циркуляция антител класса IgM и отсутствие или низкий титр антител класса IgG. После перенесенной болезни остается иммунитет, продолжительность которого зависит от многих факторов, в частности, от иммунного статуса пациента.

В патогенезе хронического течения имеют значение два основных процесса: персистенция вируса с сохранением репликации возбудителя на фоне вирусиндуцированных или генетически детерминированных нарушений механизмов иммунитета и развитие реактивных и аутоиммунных процессов. Методами молекулярной биологии доказана интеграция генома ВКЭ в геном мозговых клеток и его длительная, в течение многих лет, персистенция. ВКЭ проявляет пантропные свойства и персистирует в тех же отделах ЦНС и лимфатических узлах, где размножается в начальном периоде на этапе висцеральной и невральной фаз патогенеза. В настоящее время доказана персистенция вируса на фоне выраженного гуморального иммунитета, в основе которой лежит механизм нарушения финальных этапов сборки вирионов и расстройство естественного механизма сероконверсии. Длительное пребывание вируса, как правило, формирует латентное течение инфекции, протекающее без процессов репликации и цитопатогенного действия. Сохранение и распространение ВКЭ в ЦНС больного происходят в результате его репликации, при делении зараженных клеток и через межклеточные контакты. В настоящее время доказана способность штаммов, относящихся к двум субтипам (сибирскому и дальневосточному), вызывать хронический процесс [6, 20].