3.1.1. Лечение неспецифического аортоартериита без гемофагоцитарного синдрома

- Рекомендуется назначение только НПВП (M01A) пациентам с неустановленным диагнозом НАА с целью купирования лихорадки и болевого синдрома на этапе обследования [1, 14, 42, 235].

(УДД 5, УУР C)

- Не рекомендуется назначение глюкокортикоидов (H02AB) перорально и/или внутривенно, и/или внутрисуставно, и/или иммунодепрессантов (^#метотрексата**, ^#микофенолата мофетила**, азатиоприна**, циклофосфамида**), и/или ГИБП (^#тоцилизумаба** или ингибиторов ФНО, или ритуксимаба**), ^#тофацитиниба**, ^#упадацитиниба** до завершения полного лабораторно-инструментального обследования, исключения онкологических, онко-гематологических, инфекционных заболеваний и установления диагноза НАА [1, 14].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: применение ГК, иммунодепрессантов (метотрексата**, ^#микофенолата мофетила**, азатиоприна**, циклофосфамида**), ГИБП (^#тоцилизумаба** или ингибиторов ФНО, или ритуксимаба**), ^#тофацитиниба**, ^#упадацитиниба** при онкологических и онко-гематологических заболеваниях, протекающих под маской НАА, значительно затруднит в дальнейшем верификацию диагноза, так как они обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом, нивелируют клиническую и морфологическую картину злокачественных новообразований.

- Рекомендуется назначение НПВП (M01A) с целью купирования лихорадки и болевого синдрома у пациентов с установленным диагнозом НАА [1, 14, 339 - 346].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: Диклофенак** (M01AB) применяется у детей с 6 лет в таблетках и суппозиториях, в виде в/м инъекций (разрешен с 18 лет).

Нимесулид (M01AX) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 12 лет - в таблетках.

Мелоксикам (M01AC) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 15 лет в таблетках, в виде в/м инъекции разрешен с 18 лет.

Ибупрофен** (M01AE01) применяется у детей старше 3 мес. в суспензии, старше 6 лет в таблетках, интервалы между приемами препарата 6 - 8 ч.

#Диклофенак** (M01AB), #нимесулид (M01AX), #мелоксикам (M01AC) вне возрастных показаний назначаются по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

- Рекомендуется проведение пульс-терапии ^#метилпреднизолоном** (H02AB) в дозе 10 - 30 мг/кг/введение (максимально 1000 мг/введение) внутривенно в течение 3 дней, с целью достижения быстрого противовоспалительного эффекта [1, 14, 16, 19, 333 - 336].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: пульс-терапия ^#метилпреднизолоном** (H02AB) вне инструкции по применению проводится по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

- Рекомендуется назначение ^#преднизолона** (H02AB) для перорального приема в дозе 1 - 2 мг/кг в сутки или ^#метилпреднизолона** (H02AB) в дозе, эквивалетной преднизолону, при высокой активности НАА (не более 60 мг - для метилпреднизолона, 80 мг/сут. - для преднизолона) на 4 недели с дальнейшем снижением дозы до 0,8 мг/кг/сут. в течение 1 месяца, на 0,2 мг/кг каждый последующий месяц до дозы 0,2 - 0,4 мг/кг/сут. через 6 месяцев от начала терапии (минимальная доза 10 мг/сут.) с целью поддержания ремиссии НАА [1, 14, 16, 19, 333 - 336].

(УДД 5, УУР C)

- Рекомендуется длительное применение ГК (H02AB) продолжительностью 2 - 3 года в поддерживающей дозе (0,1 - 0,2 мг/кг/сутки перорально) с целью поддержания ремиссии НАА [1, 14, 16, 19, 333 - 336].

(УДД 5, УУР C)

- Рекомендуется назначение ^#метотрексата** (L01BA) в дозе 10 - 15 мг/м²/нед. 1 раз в неделю подкожно с целью индукции ремиссии НАА [1, 14, 16, 19, 209, 333 - 338, 347, 348].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: подкожный способ введения ^#метотрексата** (L01BA) является предпочтительным из-за более высокой биодоступности.

^#Метотрексат** (L01BA) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г1 - Г2

- Не рекомендуется повышение дозы ^#метотрексата** (L01BA) > 15 мг/м2/нед. (не более 25 мг/нед.) с целью предотвращения развития токсических реакций [1, 14, 16, 19, 209, 333 - 338].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: повышение дозы ^#метотрексата** (L01BA) не ассоциировано с дополнительными терапевтическими преимуществами.

- Рекомендуется назначение ^#фолиевой кислоты** (B03BB) в дозе 1 мг каждый день кроме дня приема ^#метотрексата** или 5 мг 1 раз в нед. перорально в период приема ^#метотрексата** (L01BA) с целью предотвращения побочных эффектов применения ^#метотрексата** [1, 14, 349 - 355].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: #фолиевая кислота** (B03BB) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

- Рекомендуется переключение на другой иммунодепрессант при непереносимости/неэффективности ^#метотрексата** (L01BA) пациентам с низкой/средней активностью НАА на любом этапе лечения с целью индукции/поддержания ремиссии [1, 14, 16, 19, 209, 333 - 337, 347].

(УДД 5, УУР C)

- Рекомендуется переключение на один из следующих препаратов:

- - ^#микофенолата мофетил** (L04AA06)

- - ^#азатиоприн** (L04AA06) в сочетании с терапией ГК (H02AB) пациентам с низкой/средней активностью НАА при непереносимости/неэффективности ^#метотрексата** (L01BA) на любом этапе лечения с целью индукции ремиссии НАА [1, 14, 16, 19, 209, 333 - 337].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: ^#микофенолата мофетил** (L04AA06), ^#азатиоприн** (L04AX01) назначаются по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

- Рекомендуется назначение ^#микофенолата мофетила** (L04AA06) в дозе 600 мг/м²/прием 2 раза в сутки перорально с целью индукции ремиссии НАА [1, 14, 16, 19, 209, 333 - 337].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: ^#микофенолата мофетил** (L04AA06) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

- Рекомендуется назначение ^#азатиоприна** (L04AX01) в дозе 2 - 3 мг/кг в сутки перорально с целью индукции ремиссии НАА [1, 14, 16, 19, 209, 333 - 337, 347].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: ^#азатиоприн** (L04AX01) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

- Рекомендуется назначение ГИБП в комбинации с ГК (H02AB) в сочетании или без иммунодепрессантов в зависимости от их переносимости, пациентам с НАА высокой степени активности или на любом этапе лечения при персистировании/нарастании активности болезни с целью индукции ремиссии НАА [1, 14, 16, 19, 209, 333 - 337].

(УДД 5, УУР C)

- Рекомендуется назначение одного из следующих препаратов:

- - ингибиторы ФНО альфа (L04AB)

(УДД 5, УУР C)

- - ^#тоцилизумаб** (L04AC)

(УДД 5, УУР C)

в комбинации с ГК (H02AB) в сочетании или без иммунодепрессантов в зависимости от их переносимости, пациентам с НАА высокой степени активности или на любом этапе лечения при персистировании/нарастании активности болезни с целью индукции ремиссии НАА [1, 14, 16, 19, 209, 333 - 337, 347].

Комментарии: ингибиторы ФНО альфа (L04AB), ^#тоцилизумаб** (L04AC) назначаются по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

- Рекомендуется назначение ^#ингибиторов ФНО альфа (L04AB):

- - ^#инфликсимаба** (L04AB02) в дозе 5 - 6 мг/кг на введение внутривенно 0-2-4-8, затем каждые 8 недель или недели 0-2-4, а затем каждые 4 недели [347, 356] или

- - ^#адалимумаба** (L04AB) - детям с массой тела 30 кг - в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед, детям с массой тела < 30 кг - в дозе 24 мг/м² 1 раз в 2 нед, [124,347] или

- - ^#этанерцепта** (L04AB) в дозе 25 мг 1 раз в нед. [357] или

- - ^#голимумаба** (L04AB) детям с массой тела более 40 кг - подкожно в дозе 50 мг 1 раз в 4 нед. [357]

в комбинации с ГК в сочетании или без иммунодепрессантов в зависимости от их переносимости, пациентам с НАА высокой степени активности или на любом этапе лечения при персистировании/нарастании активности болезни с целью индукции ремиссии НАА [1, 14, 16, 19, 209, 333 - 337, 347, 357].

(УДД 4, УУР C)

Комментарии: ^#Инфликсимаб** (L04AB02), ^#адалимумаб** (L04AB), ^#этанерцепт** (L04AB), ^#голимумаб** (L04AB) назначаются по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г1 - Г2.

- Рекомендуется назначение ^#тоцилизумаба** (L04AC) детям с массой тела 30 кг - в дозе 8 мг/кг/введение внутривенно 1 раз в 2 нед. или в дозе 162 мг подкожно 1 раз в неделю; детям с массой тела < 30 кг - в дозе 12 мг/кг/введение внутривенно или 162 мг подкожно 1 раз в 2 нед. в комбинации с ГК в сочетании или без иммунодепрессантов в зависимости от их переносимости, пациентам с НАА высокой степени активности или на любом этапе лечения при персистировании/нарастании активности болезни с целью индукции ремиссии НАА [1, 14, 16, 19, 209, 333 - 337, 347, 357].

(УДД 4, УУР C)

Комментарии: ^#Тоцилизумаб** (L04AC) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г1 - Г2.

- Рекомендуется дополнительное назначение одного из следующих препаратов:

- - ^#тофацитиниба** (L04AA) перорально в дозе 5 мг 2 раза в сут. (суммарная суточная доза 10 мг) [358,359] или

- - ^#упадацитиниба** (L04AA) перорально пациентам 12 лет и массой тела 40 кг - 15 мг 1 раз в сут. с целью индукции ремиссии заболевания [360, 361] в комбинации с ГК, ГИБП в сочетании или без иммунодепрессантов в зависимости от их переносимости, пациентам с НАА высокой степени активности резистентным к иной терапии, или на любом этапе лечения при персистировании/нарастании активности болезни с целью индукции ремиссии НАА [16, 19, 347, 358, 360, 362 - 366].

(УДД 4, УУР C)

Комментарии: ^#Тофацитиниб** (L04AA) и ^#упадацитиниб** (L04AA) назначаются по жизненным показаниям по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

- Рекомендуется переключение на ^#ритуксимаб** (L01XC) или ^#циклофосфамид** (L01AA01) при неэффективности/непереносимости иммунодепрессантов, ингибиторов ФНО-альфа (L04AB), ^#тоцилизумаба** (L04AC), ^#тофацитиниба** (L04AA) (L04FFAA), ^#упадацитиниба** (L04AA) на любом этапе лечения с целью поддержания/индукции ремиссии заболевания [16, 19, 347, 362, 363, 365 - 368].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: ^#ритуксимаб** (L01XC) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г1 - Г2

- Рекомендуется назначение ^#циклофосфамида** (L01AA01) в дозе 500 - 1000 мг/м² (максимально 1200 мг) 1 раз в 4 недели в течение 3 - 6 месяцев в сочетании с терапией ГК (H02AB) пациентам с НАА высокой степени активности при неэффективности предшествующей терапии ^#метотрексатом**, ^#микофенолата мофетилом**, циклоспорином**, ^#азатиоприном**, ^#тоцилизумабом** ингибиторами ФНО, ^#тофацитинибом**, ^#упадацитинибом** с целью индукции ремиссии НАА [1, 14, 16, 16, 19, 209, 333 - 337, 347, 357, 368 - 371].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: ^#Циклофосфамид** (L01BA) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г1 - Г2

- Рекомендуется назначение препарата ^#месна** в дозе 240 мг/м² или 20% от дозы циклофосфамида** в/в струйно (медленно) одновременно с введением циклофосфамида** и через 4 и 8 часов после инфузии всем пациентам, получающим циклофосфамид** с целью уменьшения риска уротоксичности [1, 14, 372 - 377].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: разовая доза месны** на одно введение составляет 20% от разовой дозы ^#циклофосфамида** (L01АА). Первое введение одновременно с ^#циклофосфамидом** (L01АА), далее трижды через каждые 3 часа (0-3-6-9 часов).

- Рекомендуется назначение ^#ритуксимаба** (L01XC) в дозе 375 мг/м² поверхности тела внутривенно 1 раз в нед. в течение 4-х последовательных нед. при неэффективности предшествующей терапии ^#метотрексатом**, ^#микофенолата мофетилом**, циклоспорином**, азатиоприном**, ^#тоцилизумабом** ингибиторами ФНО, ^#тофацитинибом**, ^#упадацитинибом** с целью индукции ремиссии НАА [16, 19, 362, 363, 365, 367, 368].

(УДД 4, УУР C)

Комментарии: дозы и порядок назначения метотрексата** (L01BA) см. выше.

Курсы лечения ^#ритуксимабом** (L01XC) (4 инфузии в течение 4-х последовательных недель) проводятся 1 раз в 22 - 24 недели при сохраняющейся активности заболевания с учетом инфекционных и неинфекционных осложнений. Если после 3-го курса лечения ^#ритуксимабом** (L01XC) не достигнута стадия неактивной болезни/ремиссия, лечение ^#ритуксимабом рекомендуется прекратить.

^#Ритуксимаб** (L01XC) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г1 - Г2.

- Рекомендуется назначение ^#циклофосфамида** и ^#ритуксимаба** (L01XC) в комбинации с ^#ко-тримоксазолом** (J01EE) в дозе 5 мг/кг по триметоприму перорально 3 раза в нед. или ежедневно с целью профилактики пневмоцистной пневмонии в соответствии с международными рекомендациями [14, 270, 378].

(УДД 5, УУР C)

- Рекомендуется назначение аналога естественного простагландина E1 ^#алпростадила^** (C01ЕA) в суточной дозе 1 - 20 нг/кг/мин (введение внутривенно дважды в день со скоростью не менее 50 - 75 мл/ч в течение не менее 2 часов, в течение 14 дней), с последующим снижением дозы до 3 нг/кг/час в течение 3-х дней при некрозах, гангренах, трофических язвах с целью достижения сосудорасширяющего, антиагрегантного и ангиопротективного действия [12, 14, 379 - 382].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: ^#алпростадил^** (C01ЕA) вводят внутривенно в течение 2 часов. Длительность терапии составляет 14 - 17 дней. Во избежание развития нежелательных явлений (резкое снижение АД, экстрасистолия, тахи-, брадикардия) введение препарата необходимо осуществлять под контролем ЭКГ.

^#Алпростадил^** (С01ЕA) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

- Рекомендуется назначение ингибиторов АПФ (C09AA) или антагонистов рецепторов ангиотензина II (C09CA) пациентам при поражении почек и артериальной гипертензии в соответствии с российскими и международными рекомендациями с целью достижения нефропротективного и гипотензивного эффекта [336, 336, 347, 357, 383].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: ^#ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента** (C09AA) назначаются по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

- Рекомендуется назначение ^#ацетилсалициловой кислоты** (A01AD05) в дозе 2 - 5 мг/кг 1 раз в день перорально или ^#дипиридамола** (B01AC07) в дозе 2,5 мг/кг/прием дважды в день перорально с целью обеспечения антиагрегантного эффекта [16, 19, 44, 335, 336, 347, 357, 384].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: #ацетилсалициловая кислота** (A01AD05) пациентам младше 15 лет назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.

- Рекомендуется назначение антитромботических средств, в том числе препаратов из группы гепарина или прямых ингибиторов фактора Xa и/или антиагрегантов, кроме гепарина; антифибринолитических средств при активном васкулите, гиперкоагуляции по данным коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) и тромбоэластографии, тромботических осложнениях, антифосфолипидном синдроме с целью корреции состояния системы гемостаза [16, 19, 44, 335, 336, 347, 357, 384].

(УДД 5, УУР C)

- Рекомендуется немедленно прекратить введение/прием ГИБП/иммунодепрессанта в случае развития аллергической реакции любой степени выраженности с целью избежания развития жизнеугрожающего осложнения [385 - 389].

(УДД 4, УУР C)

Комментарии: ГИБП и/или иммунодепрессант, на который возникла аллергическая реакция, в дальнейшем применять у данного пациента запрещается.

- Рекомендуется назначение антигистаминных средств системного действия и/или ГК при развитии аллергической реакции на введение ГИБП и/или иммунодепрессанта и переключение на ГИБП и/или иммунодепрессант с другим механизмом действия после купирования аллергической реакции с целью индукции/поддержания ремиссии НАА [385 - 389].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: выбор препарата и путь его введения зависит от тяжести аллергической реакции.

- Рекомендуется немедленно отменить ГИБП/иммунодепрессант в случае развития непереносимости любой степени выраженности и провести переключение на ГИБП и/или иммунодепрессант с другим механизмом действия с целью избежания развития жизнеугрожающего осложнения и индукции/поддержания ремиссии НАА [385 - 389].

(УДД 5, УУР C)

- Рекомендуется приостановить введение ^#ритуксимаба** (L01XC) в случае развития инфузионной реакции с целью избежания развития жизнеугрожающего осложнения [389, 390].

(УДД 5, УУР C)

Комментарии: гриппоподобная инфузионная реакция, как правило, развивается на первую инфузию ^#ритуксимаба** купируется временным прекращением его введения, введением антигистаминных средств системного действия и/или ГК. После купирования реакции инфузию следует продолжить с коррекцией скорости введения препарата. Последующие инфузии ^#ритуксимаба** в большинстве случаев переносятся хорошо.