2.5 Иные диагностические исследования

- Рекомендуется чрескожная биопсия почки пациентам с генерализованным ПКР, кандидатам для малоинвазивного лечения опухолей почечной паренхимы, кандидатам для динамического наблюдения, пациентам с множественными злокачественными опухолями для верификации диагноза [80 - 85].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендуется при выполнении чрескожной биопсии опухоли почки использование для навигации трансабдоминального УЗИ и/или КТ [82, 86 - 89].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала почек (или, при необходимости, материала метастазов) и/или цитологического исследования микропрепарата тканей почек (или, при необходимости, тканей метастазов)), в том числе при необходимости проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала почки с применением иммуногистохимических методов, с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики [90 - 96].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: объектом морфологического (патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала почек (или, при необходимости, материала метастазов) и/или цитологического исследования микропрепарата тканей (или, при необходимости, тканей метастазов)) является биоптат опухоли почки или метастаза ПКР либо операционный материал. Возможно использование цитологического и/или гистологического методов верификации диагноза.

- Рекомендуется врачу-патологоанатому проводить патологоанатомическое исследование операционного материала с отражением в заключении следующих характеристик для определения стадии заболевания и прогноза [93 - 96]:

- гистологический подтип опухоли (ВОЗ, 2016);

- степень злокачественности (G) опухоли (ВОЗ, 2016);

- наличие саркоматоидной/рабдоидной дифференцировки;

- распространение опухоли за пределы почки;

- распространение опухоли за пределы фасции Героты;

- распространение опухоли на клетчатку почечного синуса;

- наличие опухолевых тромбов в мелких интраренальных сосудах (микроваскулярная инвазия);

- наличие опухолевых тромбов в сосудах с мышечной стенкой в почечном синусе и в почечной вене;

- распространение опухоли на надпочечник (непосредственное распространение или метастаз);

- исследование ЛУ;

- статус краев резекции;

- данные дополнительных исследований (иммуногистохимическое типирование, флуоресцентная in situ гибридизация) при необходимости;

- стадия по системе pTNM (2018).

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендовано направление к врачу-генетику для решения вопроса о целесообразности более детального обследования и назначения молекулярно-генетической диагностики наследственного ПКР пациентам с наличием хотя бы одного из следующих критериев:

- возраст пациента не превышает 46 лет;

- билатеральные и/или мультифокальные опухоли;

- наличие как минимум одного родственника 1-й или 2-й линии с ПКР;

- наличие близкого родственника с выявленной герминальной патогенной или вероятно патогенной мутацией в онкогене или гене-супрессоре;

- специфические признаки известного наследственного онкологического синдрома, при котором развивается ПКР: клинические и гистологические (см. далее) [97 - 101].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий:

Наследственные онкологические синдромы, при которых развиваются опухоли почки:

1. Синдром Хиппеля-Линдау (VHL-синдром; OMIM 193300) - аутосомно-доминантный наследственный онкологический синдром с частотой 1:36 тыс. новорожденных и пенетрантностью 90% к возрасту 65 лет. Опухоли могут развиваться в органах-мишенях в различном возрасте: наиболее часто встречаются сПКР (нередко мультифокальный и/или билатеральный), кисты почек и поджелудочной железы, гемангиобластомы центральной нервной системы и сетчатки (множественные ангиомы сетчатки), феохромоцитома надпочечника, параганглиома, гораздо реже - нейроэндокринные опухоли, опухоли эндолимфатического протока внутреннего уха, кистозные аденомы придатка яичка. Средний возраст манифестации заболевания - 25 - 30 лет. Самым частым проявлением VHL-синдрома является сПКР, он выявляется у 75% пациентов. Выделяют VHL-синдром 1-го типа (без феохромоцитомы и с высоким риском развития ПКР) и 2-го типа (с феохромоцитомой). В свою очередь, VHL-синдром 2-го типа подразделяют на типы 2А (низкий риск ПКР), 2В (высокий риск ПКР) и 2С (только феохромоцитома). VHL-синдром обусловлен мутациями в гене VHL, который локализован в области 3р25. Молекулярно-генетическая диагностика VHL-синдрома заключается в идентификации инактивирующей герминальной мутации в гене VHL - причины заболевания. Основной метод анализа - полимеразная цепная реакция (ПЦР) с последующим секвенированием по Сэнгеру экзонов 1 - 3 гена VHL, что позволяет выявить точковую мутацию в 85% семей с VHL-синдромом. При отрицательном результате секвенирования проводят поиск делеций VHL методом мультиплексной амплификации лигированных зондов (multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA).

2. Синдром Берта-Хогга-Дюбэ (Birt-Hogg-Dube, BHDS; OMIM 135150) - аутосомно-доминантный онкологический синдром, основным проявлением которого более чем в 90% случаев является развитие множественных фиброфолликулом. Они локализуются преимущественно на лице, шее и верхней части туловища. Примерно у 80% больных развиваются легочные кисты, что приводит к спонтанному пневмотораксу. У 50% пациентов с BHDS развиваются опухоли почки. В качестве минимальных диагностических критериев, позволяющих поставить предварительный диагноз BHDS, рассматривают: 1) присутствие не менее 2 характерных новообразований кожи, из которых как минимум одно гистологически подтверждено как фиброфолликулома после достижения пубертатного периода; 2) билатеральные (мультифокальные) кисты в базальных отделах легких, диагностированные до 40 лет, и наличие семейной истории заболевания; 3) билатеральные (мультифокальные) хромофобные или гибридные онкоцито-хромофобные опухоли почки при наследственном ПКР; 4) комбинация кожных, легочных и/или почечных симптомов BHDS у пациента и в его родословной. ПКР при этом синдроме часто мультифокальный, билатеральный, в большинстве случаев представлен хромофобной карциномой, реже описаны гибридные онкоцито-хромофобные опухоли и другие типы ПКР. Несмотря на то что фиброфолликуломы кожи считают наиболее частым проявлением BHDS, развитие опухолей (в том числе ПКР) у пациентов с этим синдромом, как правило, начинается лишь в среднем возрасте. У молодых пациентов ведущей BHDS-ассоциированной патологией является развитие легочных кист, которые начинают формироваться уже в подростковом возрасте, и уже к 40 годам в 30% случаев BHDS в анамнезе имеется спонтанный пневмоторакс. BHDS развивается вследствие инактивирующих герминальных мутаций в гене-супрессоре FLCN, локализованном в области 17р11.2 и кодирующем фолликулин. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома BHDS заключается в идентификации инактивирующей герминальной мутации FLCN - причины заболевания. Основной метод анализа - ПЦР с последующим секвенированием по Сэнгеру экзонов 4 - 14 гена FLCN, которые кодируют полипептидную цепь. При отрицательном результате секвенирования анализ может быть дополнен поиском делеций FLCN методом MLPA.

3. Наследственная папиллярная карцинома почки 1-го типа (hereditary papillary renal cancer, HPRC; OMIM 605074) - аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся развитием множественных почечно-клеточных папиллярных карцином 1-го типа. Причина этой формы наследственного ПКР - активирующие мутации в онкогене МЕТ, локализованном в районе 7q31 и кодирующем тирозинкиназный рецептор. Мутации МЕТ при HPRC затрагивают структуру цитоплазматического домена рецептора и приводят к его конститутивной активации. Молекулярно-генетическая диагностика HPRC заключается в идентификации активирующей герминальной мутации в экзонах 15 - 21 гена МЕТ с помощью ПЦР и секвенирования по Сэнгеру.

4. Наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRCC; OMIM 150800) - аутосомно-доминантный онкологический синдром с частотой 1:200 тыс. новорожденных, основным проявлением которого является развитие множественных лейомиом кожи и матки. Примерно у 15% больных развивается ПКР, представленный папиллярными карциномами 2-го типа. Несмотря на то что ПКР не является основным проявлением HLRCC, манифестирует он в молодом возрасте - в среднем до 40 лет. В качестве минимальных диагностических критериев, позволяющих поставить предварительный диагноз HLRCC, рассматривают множественные лейомиомы кожи и матки (у женщин) и семейную историю заболевания, а также сочетание лейомиом и ПКР. HLRCC развивается вследствие инактивирующих герминальных мутаций в гене-супрессоре FH, локализованном в области 1q43 и кодирующем фумаратгидратазу - фермент цикла Кребса. Молекулярно-генетическая диагностика HLRCC заключается в идентификации герминальной инактивирующей мутации FH - причины заболевания. Основной метод анализа - ПЦР и секвенирование по Сэнгеру экзонов 1 - 10 гена FH. При отрицательном результате анализ этого гена может быть дополнен поиском делеций с помощью MLPA.

5. Наследственная феохромоцитома/параганглиома - редкий наследственный онкологический синдром, при котором могут развиваться опухоли почек различных типов. Заболевание обусловлено инактивирующими герминальными мутациями в генах SDHA, SDHB, SDHC, SDHD или SDHAF2, кодирующих сукцинатдегидрогеназный комплекс. Большинство описанных случаев связаны с мутациями SDHB и SDHD; иммуногистохимическое окрашивание на SDHB применяют в рутинной патоморфологической диагностике. Молекулярно-генетическая диагностика заключается в идентификации мутации - причины заболевания - в указанных выше генах семейства SDH с помощью ВПС.

6. BAP1-ассоциированный онкосиндром (BAP1 tumor predisposition syndrome, BAP1-TPDS; OMIM 614327) - редкий аутосомно-доминантный онкологический синдром, при котором развиваются мезотелиомы, меланомы, в части случаев - сПКР. BAP1-TPDS обусловлен герминальной мутацией в гене-супрессоре ВАР1. Молекулярно-генетическая диагностика заключается в идентификации мутации ВАР1 методом ВПС [102].