Исследования терапии 1-й линии

В 2 рандомизированных исследованиях III фазы, сравнивавших комбинацию #бевацизумаба** и ** с монотерапией ** в 1-й линии терапии распространенного сПКР у пациентов групп благоприятного и промежуточного прогноза MSKCC, перенесших нефрэктомию, было продемонстрировано преимущество БПВ в группе комбинированного лечения (8,4 мес против 4,9 мес и 10,4 мес против 5,5 мес соответственно) [178, 179]. Однако ни в одном протоколе достоверного различия в показателях ОВ между группами отмечено не было. Терапия бевацизумабом** была ассоциирована с развитием НЯ, свойственных антиангиогенным препаратам, таких как слабость (76%) и АГ (13%). Специфичным для бевацизумаба** НЯ оказалась протеинурия (22%) [179].

В исследовании III фазы, сравнивавшем сунитиниб** и ** в 1-й линии терапии диссеминированного сПКР у пациентов групп благоприятного и промежуточного прогноза MSKCC после удаления первичной опухоли, было продемонстрировано достоверное преимущество сунитиниба** в отношении времени до прогрессирования (11 и 5 мес соответственно; p < 0,000 001). Показатели ОВ в группах не достигли статистически значимых различий (26,4 и 21,8 мес соответственно; p = 0,05). Помимо АГ (24%), диареи (53%) и ладонно-подошвенного синдрома (20%) терапия сунитинибом** оказалась ассоциирована с несколько б льшим риском развития гематологической токсичности, чем при использовании другой антиангиогенной терапии (нейтропения - 37%) [180].

Пазопаниб** сравнивали с плацебо в рандомизированном исследовании III фазы, включившем пациентов с распространенным сПКР групп промежуточного и хорошего прогноза MSKCC, перенесших нефрэктомию с терапией #** или без нее. В группе пазопаниба** было достигнуто достоверное преимущество БПВ по сравнению с группой плацебо как у пациентов, ранее не получавших терапии (11,1 и 2,8 мес соответственно), так и у пациентов с опухолями, резистентными к цитокинам (9,2 и 4,2 мес соответственно) [181]. Назначение пазопаниба** не увеличивало ОВ. Терапия пазопанибом** была ассоциирована с развитием характерных для TKI НЯ, таких как диарея (63%), слабость (55%) и АГ (46%). Специфичным НЯ, ассоциированным с терапией пазопанибом**, являлась печеночная токсичность (элевация активности аланинаминотрансферазы - 31%) [182].

Темсиролимус изучали в рандомизированном исследовании III фазы в 1-й линии терапии пациентов с распространенным, преимущественно сПКР, группы плохого прогноза, перенесших нефрэктомию. Пациентов рандомизировали в 3 группы, получавшие темсиролимус, #** или их комбинацию. В группе пациентов, получавших только темсиролимус, БПВ была выше по сравнению с пациентами, получавшими #** или комбинацию препаратов (5,5, 3,1 и 4,7 мес соответственно). Монотерапия темсиролимусом также обеспечивала преимущество ОВ по сравнению с #** и комбинированной терапией (10,9, 7,3 и 8,4 мес соответственно). Терапия темсиролимусом была ассоциирована с развитием ряда НЯ, характерных для ингибиторов mTOR, таких как стоматит (20%), инфекция (27%) и пульмониты (2%); среди специфических лабораторных отклонений следует отметить анемию (45%), гипергликемию (27%) и гиперлипидемию (24%) [183]. Открытое рандомизированное клиническое исследование II фазы CABOSUN (n = 157) было направлено на изучение сравнительной эффективности и безопасности кабозантиниба** и сунитиниба** в 1-й линии терапии диссеминированного сПКР у пациентов групп плохого и промежуточного прогноза IMDC. Кабозантиниб** достоверно увеличивал БПВ по сравнению с сунитинибом** (8,6 мес против 5,3 мес соответственно). ЧОО достигла 20% в группе кабозантиниба** и 9% в группе сунитиниба**. Все подтвержденные объективные ответы были частичными. При медиане наблюдения 30,8 мес медиана ОВ достоверно не различалась между группами, хотя оказалась несколько выше в группе кабозантиниба** по сравнению с сунитинибом** (26,6 мес против 21,2 мес соответственно). Частота НЯ III-IV степеней тяжести была сопоставима между группами кабозантиниба** и сунитиниба** (68 и 65% соответственно). Редукция дозы кабозантиниба** (58%) требовалась чаще, чем дозы сунитиниба** (49%), однако отмена лечения вследствие тяжелой токсичности была показана равной доле пациентов в обеих группах (21 и 22% соответственно) [184].

Ниволумаб** в комбинации с ипилимумабом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии распространенного сПКР в рандомизированном исследовании III фазы CheckMate 214, первичными целями которого являлись ОВ, БПВ и ЧОО у пациентов групп промежуточного и плохого прогноза IMDC. У данной категории больных при медиане наблюдения 48 мес комбинированная иммунотерапия продемонстрировала достоверное преимущество ОВ (медиана 48,1 и 26,6 мес соответственно), БПВ (медиана 11,2 и 8,3 мес соответственно) и ЧОО (42 и 27%, включая полный ответ у 10,4 и 1,4% больных соответственно) по сравнению с группой контроля. У подгруппы больных с саркоматоидной дифференцировкой опухоли комбинация обеспечивала значимое преимущество ОВ (р = 0,0004) и БПВ (р = 0,0093) по сравнению с сунитинибом** [185]. НЯ, ассоциированные с комбинированной иммунотерапией или монотерапией сунитинибом**, были зарегистрированы у 94 и 97,4%, достигли III - IV степеней тяжести у 48 и 64%, являлись поводом для отмены лечения у 22 и 12% и были сочетаны с причиной смерти 8 и 4 пациентов соответственно [186].

Пембролизумаб** в комбинации с #акситинибом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии распространенного сПКР в рамках рандомизированного исследования III фазы KEYNOTE-426. Комбинированная терапия обеспечивала убедительное преимущество ОВ (медиана 45,7 и 40,1 мес соответственно; р <0,001), БПВ (медиана 15,7 и 11,1 мес соответственно; р <0,0001) по сравнению с сунитинибом**. Различия выживаемости достигли статистической значимости в группах промежуточного и плохого прогноза. ЧОО в группе пембролизумаба** с #акситинибом** оказалась значимо выше, чем в группе контроля (60,4 и 39,6%, включая полный ответ у 10,0 и 3,5% больных соответственно). У подгруппы больных с саркоматоидной дифференцировкой опухоли комбинация по сравнению с сунитинибом** обеспечивала значимое преимущество ЧОО (58,8 и 31,5%), БПВ (медиана не достигнута и 8,4 мес), но не ОВ. НЯ регистрировали в группах комбинации и сунитиниба** с одинаковой частотой (96,3 и 97,6% соответственно), включая НЯ III - V степеней тяжести (62,9 и 58,1% соответственно). Наиболее частыми тяжелыми НЯ, ассоциированными с терапией пембролизумабом** и #акситинибом**, являлись АГ, элевация активности трансаминаз и диарея [187].

Авелумаб** в комбинации с #акситинибом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии распространенного сПКР в рамках рандомизированного исследования III фазы JAVELIN Renal 101. Первичными целями являлись БПВ и ОВ у больных с PD-L1-позитивными опухолями (PD-L1+), вторичными - БПВ и ОВ у всех пациентов. По данным промежуточного анализа комбинированная терапия обеспечивала значимое преимущество БПВ как у больных с опухолями PD-L1+ (ОР 0,61; 95% ДИ 0,48 - 0,79), так и во всей популяции исследования (медиана БПВ 13,8 и 8,4 мес соответственно; ОР 0,69; p = 0,0002). При медиане наблюдения 19 мес частота смертей составила 27%, и данные по ОВ являются незрелыми. ЧОО в группе комбинации достигла 51,4%, что превышает 25,7% в группе сунитиниба**. У больных с саркоматоидным компонентом в опухоли авелумаб** с #акситинибом** по сравнению с сунитинибом** значимо увеличивали БПВ и ЧОО [188]. Наиболее частыми НЯ у больных, получавших авелумаб** с #акситинибом**, являлись диарея (62%), слабость (53%), гипертензия (50%), костно-мышечная боль (40%), тошнота (34%), мукозиты (34%), ладонно-подошвенный синдром (33%) и дисфония (31%). Чаще всего III - IV степеней тяжести достигали АГ (26%) гепатотоксичность (9%) и диарея (8%) [189].

Пембролизумаб** в комбинации с ленватинибом** и ленватиниб** в комбинации с эверолимусом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии распространенного сПКР в рандомизированном исследовании III фазы KEYNOTE-581/CLEAR. Первичной целью исследования являлась БПВ, вторичными - ОВ и ЧОО. БПВ была значимо выше в группе больных, получавших пембролизумаб** c ленватинибом**, по сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб** (медиана 23,9 и 9,2 мес соответственно; р <0.001), а также в группе больных, получавших ленватиниб** в комбинации с эверолимусом**, по сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб** (медиана 14,7 и 9,2 мес соответственно; р <0.001). ОВ оказалась выше при использовании пембролизумаба** c ленватинибом** по сравнению с назначением сунитиниба** (р = 0,005); различия результатов между группами ленватиниба** с эверолимусом** и сунитиниба** не достигли статистической значимости (р = 0,30). ЧОО была значимо выше у больных, получавших комбинации пембролизумаба** c ленватинибом** (71%) и ленватиниба** с эверолимусом** (53,5%), по сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб** (36,1%) (р <0,0001 для всех). Наиболее частыми НЯ у больных, получавших пембролизумаб** c ленватинибом**, являлись диарея (61,4%), гипертензия (55,4%), гипотиреоз (47,2%), снижение аппетита (40,3%), слабость (40,1%) и тошнота (35,8%). НЯ достигли III степени тяжести и выше у 82,4% пациентов данной группы [190].

Ниволумаб** в комбинации с кабозантинибом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии сПКР в рамках рандомизированного исследования III фазы CheckMate 9ER, первичной конечной точкой которого являлась БПВ, вторичными - ОВ и ЧОО. При медиане наблюдения 18,1 мес медиана БПВ составила 16,6 мес в группе комбинации и 8,3 мес в группе сунитиниба** (р <0,001); 12-месячная ОВ достигла 85,7 и 75,6% соответственно (р = 0,001). Объективный ответ был зарегистрирован у 55,7% больных, получавших ниволумаб** с кабозантинибом**, и у 27,1% пациентов, которым назначалcя сунитиниб** (р <0,001). У больных с саркоматоидным компонентом в опухоли ниволумаб** с кабозантинибом** по сравнению с сунитинибом** значимо увеличивали ОВ, БПВ и ЧОО. НЯ III степени тяжести и выше отмечены у 75,3% больных в группе комбинации. Наиболее распространенными видами токсичности, ассоциированными с терапией ниволумабом** с кабозантинибом**, являлись диарея (57%), ладонно-подошвенный синдром (38%), гипотиреоз (33%), АГ (30%) и слабость (27%); самыми частыми тяжелыми НЯ - АГ (11%), ладонно-подошвенный синдром (8%) и диарея (6%) [191].