3.1.3 Лечение пациентов в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно.

Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, выведение накапливающихся органических кислот, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, энергетическую поддержку и снижения интенсивности процессов катаболизма.

[1, 2, 4, 14].

- Рекомендована экстренная госпитализация пациентов с ПА при угрозе или в случае развития метаболического криза с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений [4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: факторы, способные спровоцировать метаболический криз:

- прием пищевых белков и жиров в количестве, превышающем толерантность организма больного ребенка;

- недоедание, низкая калорийность рациона;

- интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания и другие факторы, провоцирующие катаболизм

- хирургические вмешательства.

- Рекомендовано пациентов с метаболическим кризом на фоне ПА перевести на питание исключительно смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина, но не более чем на 24 - 48 часа с целью снижения образования токсичных метаболитов [4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды - кормление через назогастральный зонд или гастростому (установка гастростомы) [1]. Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2 - 3 часа.

- Рекомендовано пациентам в метаболическом кризе снизить потребление общего пищевого белка в рационе пациентов с ПА, суточный уровень белка - эквивалента должен быть не ниже безопасного уровня, при этом обеспечить высококалорийное питание (таблица 1) с целью снижения образования токсичных метаболитов [4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: энергоценность пищи и вводимой жидкости повышают за счет использования 5 - 10% декстрозы**, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчет производится исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5 - 10% декстрозы**), а также липидов до 1 г/кг/сутки;

Таблица 1 - Безопасный уровень потребления белка и потребность в энергии у детей различного возраста с пропионовой ацидемией в период метаболического криза <*>

--------------------------------

<*> Адаптировано из Matthias R Baumgartner et al. 2014 [10].

- Рекомендовано через 24 - 48 часа после отмены натурального белка (в период метаболического криза) пациентам с ПА постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок целью предотвращения катаболизма и обеспечения необходимыми нутриентами [2, 4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: белки вводятся из расчета 1/4 необходимого суточного объема - в первый день, 1/2 - на 2 - 3-й день, 3/4 - 3 - 4-й день, далее в полном объеме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни - также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года - низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов [1].

- Рекомендовано пациентам с метаболическим кризом на фоне ПА применять глюкозополимерные растворы (мальтодекстрин), а также низкобелковые продукты на основе крахмала для поддержания соответствующей энергетической ценности рациона [2, 4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано увеличение дозы #левокарнитина и биотина (биологически активная добавка) (в случае доказанной чувствительности к терапии биотином) пациентам в метаболическом кризе на фоне ПА для повышения эффективности терапии [2, 4, 10, 14, 16, 18, 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: #левокарнитин назначают болюсно не менее 100 мг/кг массы тела и далее оставляют поддерживающую дозу 100 мг/кг/сутки. Для повышения эффективности предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата с целью поддержания содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений. Показатель свободного карнитина поддерживают на высоком уровне, превышающем границы нормы. Это обеспечивает детоксикационную функцию карнитина, улучшает связывание и выведение из организма токсичных пропионовых производных. При использовании высоких доз возможно развитие эффектов в виде тошноты и неприятного запаха (моча, дыхание, пот). Указанные явления проходят после снижения дозы. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако не рекомендуется превышать суточную дозу левокарнитина выше 12 г для взрослых пациентов [1].

- Рекомендовано внутривенное введение раствора декстрозы с целью восполнения энергетического и предотвращения развития неврологических нарушений у пациентов с ПА [2, 4, 10, 14, 16, 18, 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии:

Внутривенное введение раствора декстрозы** из расчета: новорожденные и дети до 3-х лет 10 - 12 мг/кг/мин, от 3 до 10 лет 8 - 10 мг/кг/мин, старше 10 лет 5 - 8 мг/кг/мин. При снижение глюкозы ниже 2,5 ммоль/л в крови необходимо внутривенное струйное введение 10% - 25% декстрозы** из расчета 2 - 3 мл/кг, далее переходят на внутривенное капельное введение 10% декстрозы** со скоростью 7 - 9 мг/кг/мин до нормализации уровня глюкозы в крови.) Назначение декстрозы** не только восполняет тканевой энергетический дефицит, но и подавляет липолиз и снижает продукцию токсичных дериватов жирных кислот.

Неотложную внутривенную терапию следует начинать как можно раньше при более тяжелых состояниях, с высокой температурой, повторяющейся рвотой или тяжелым гастроэнтеритом.

Растворы для внутривенных инфузий, содержащие 10% декстрозу** (или более) следует использовать даже при нормальном уровне глюкозы в крови. Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала инфузии инсулина (#инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный) **) вместо снижения скорости инфузии декстрозы**, способствуя анаболическому состоянию. Начальная доза для инфузии инсулина составляет 0,01 МЕ/кг/мин. Уровень инсулина следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови между 100 и 150 мг/дл.

Следует отметить, что инфузия более концентрированного раствора декстрозы** (15 - 25%) при более низкой скорости инфузии посредством центрального катетера может потребоваться при недостаточной сердечной функции. Кроме того, следует соблюдать осторожность при прекращении внутривенной инфузии - необходимо медленно снижать скорость, чтобы избежать состояния реактивной гипогликемии. Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала внутривенного введения инсулинов и их аналогов (при гликемии выше 14 ммоль\л) с целью поддержания адекватного уровня глюкозы крови [36].

- Рекомендована пациентам с ПА коррекция метаболического ацидоза при метаболическом кризе на фоне ПА путем внутривенного введения щелочных растворов [1, 10].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: для коррекции метаболического ацидоза используются растворы Натрия гидрокарбоната** (код АТХ - B05XA), Калия хлорид + Натрия гидрокарбонат + Натрия хлорид. Натрия гидрокарбонат** применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммоль NaHCO. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-BE) x масса тела (кг) X 0,3. Кроме того, пациентам рекомендуется щелочное питье - раствор соды из расчета 1/2 - 1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды.

В зависимости от тяжести состояния каждые 6 - 12 часов контролировать показатели кислотно-основного состояния крови, уровня натрия и калия в крови. Пациентам в метаболическом кризе на фоне ПА необходимо контролировать содержание лактата (Исследование уровня молочной кислоты в крови), аммиака и глюкозы в крови, кислотно-основного состояния крови (Исследование уровня буферных веществ в крови, Исследование уровня водородных ионов (pH) крови) с целью контроля лечения [2, 4, 10, 14, 16, 20].

- Рекомендовано назначение натрия бензоата (биологически активная добавка) при уровне аммиака в крови выше 200 мкмоль/л пациентам с ПА при развитии метаболического криза [1, 16, 21, 22, 23, 35].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4).

Комментарии: Натрия бензоат (биологически активная добавка) назначается из расчета от 250 мг\кг\в сутки (максимально до 500 мг/кг/сут, если масса тела превышает 20 кг до 5,5 г/м²/сут). Контроль уровня аммиака должен проводиться каждые 6 - 12 часов. Осуществляют обязательный контроль уровня натрия и калия в крови не реже 1 раза в 2 часа.

Согласно международным рекомендациям по лечению гипераммониемии показано внутривенное введение препаратов, связывающих аммиак, однако в настоящее время на территории Российской Федерации данные лекарственные средства не зарегистрированы. Бензоат натрия для перорального введения зарегистрирован, возможно изготовление лекарственной формы в аптеке по рецепту врача. Поэтому все препараты, связывающие аммиак, являются препаратами off-label или не зарегистрированы и требуют оформления врачебной комиссии и согласия родителей/законных представителей и пациента с 15 лет. Прием данных препаратов при гипераммониемии необходим по жизненным показаниям.