Таблица 2. Фенотипические проявления различных генотипов у взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы в РФ

Таблица 2. Фенотипические проявления различных генотипов у взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы в РФ [4]

Патогенный вариант	Клинические признаки заболевания (%)
I2spl/I2spl	Сольтеряющая 85% Вирильная 15%
I172N/I172N	Сольтеряющая 21% Вирильная 78%
E3del/E3del	Сольтеряющая 100%
R356W/R356W	Сольтеряющая 100%

Гипертоническая форма ВДКН развивается вследствие патогенных вариантов гена CYP11B, локализованном на 8 хромосоме (8q21-q22). В организме человека функционируют 2 изоформы фермента, обладающие 93% идентичностью. 11 Рисунок 1 -гидроксилаза 1 типа (CYP11B1) вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников, отвечает за биосинтез кортизола и регулируется АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. Именно дефицит фермента 11 Рисунок 2 -гидроксилазы 1 типа приводит к развитию гипертонической формы ВДКН. Наиболее частый патогенный вариант в гене CYP11B1 - R448H.

Изолированный дефект второй изоформы 11 Рисунок 3 -гидроксилазы (альдостерон-синтетазы) к ВДКН не относится.

Нарушение синтеза кортизола вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы ведет к тому, что по механизму отрицательной обратной связи избыток АКТГ стимулирует корковый слой надпочечников, что вызывает ее гиперплазию. При этом из-за существующего ферментативного блока на пути стероидогенеза накапливаются предшественники кортизола и андрогенов, пути образования которых не заблокированы (рис. 1а, 1б, 1в) [1, 2, 4].

Рисунок 4

Рисунок 1а. Схема стероидогенеза

Примечания. P450scc (CYP11A1) - 20,22-десмолаза, или "фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина" (scc - от англ. side chain cleavage); StAR - стероидогенный острый регуляторный белок; P450c17 (CYP17A1) - 17 Рисунок 5 -гидроксилаза; P450c17 + b5 - 17,20-лиаза (CYP17A1) + cytochrome b5; 3 Рисунок 6 HSD2 - 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; 17 Рисунок 7 HSD5 - 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 5; P450c21 (CYP21A2) - 21-гидроксилаза; P450c11 Рисунок 8 (CYP11B1) - 11 Рисунок 9 -гидроксилаза; 11 Рисунок 10 HSD2 - 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; P450c11AS (CYP11B2) - альдостеронсинтаза; ДГЭА - дегидроэпиандростерон; 5 Рисунок 11 R2 - 5-альфа-редуктаза 2.

Рисунок 12

Рисунок 1б. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (P450c21)

Примечания. P450scc (CYP11A1) - 20,22-десмолаза, или "фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина" (scc - от англ. side chain cleavage); StAR - стероидогенный острый регуляторный белок; P450c17 (CYP17A1) - 17 Рисунок 13 -гидроксилаза; P450c17 + b5 - 17,20-лиаза (CYP17A1) + cytochrome b5; 3 Рисунок 14 HSD2 - 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; 3 Рисунок 15 HSD - 3-альфа-гидроксистероиддегидрогеназа; 17 Рисунок 16 HSD5 - 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 5; P450c21 (CYP21A2) - 21-гидроксилаза; P450c11 Рисунок 17 (CYP11B1) - 11 Рисунок 18 -гидроксилаза; 11 Рисунок 19 HSD2 - 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; P450c11AS (CYP11B2) - альдостеронсинтаза; ДГЭА - дегидроэпиандростерон; 5 Рисунок 20 R1 - 5-альфа-редуктаза 1; 5 Рисунок 21 R2 - 5-альфа-редуктаза 2.

Рисунок 22

Рисунок 1в. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (в сокращенном виде)

При ГФ ВДКН (дефицит 11 Рисунок 23 -гидроксилазы, P450c11 Рисунок 24 ) патогенез аналогичен дефициту 21-гидроксилазы. Главным отличием является то, что при ГФ блок располагается ниже, при этом нарушается конверсия дезоксикортикостерона (ДОК) в кортикостерон. Именно избыток ДОК, обладающего минералокортикоидной активностью, считается основной причиной повышения артериального давления при ВДКН (рис. 2). Также обсуждается возможная роль 18-гидрокси- и 19-оксо-метаболитов ДОК, которые тоже обладают минералокортикоидными свойствами.

Рисунок 25

Рисунок 2. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 11 Рисунок 26 -гидроксилазы

Таблица 1. Фенотипическая корреляция наиболее частых патогенных вариантов гена CYP21 при различных формах ВДКН 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)